Золотарева ольга: Центр поддержки экспорта Самарской области

С 22 по 27 марта проходит последний этап акции «Безопасный лед».

Уважаемые ребята и родители, просим вас быть внимательными в период межсезонья, соблюдать правила нахождения вблизи водоемов и не выходить на лед. Берегите себя и своих близких!

Идентификация дифференциально экспрессируемых генных модулей при гетерогенных заболеваниях

Abstract

Мотивация Идентификация дифференциально экспрессируемых генов необходима для разгадки патогенеза болезни. Эта задача усложняется тем фактом, что многие заболевания неоднородны на молекулярном уровне, и образцы, представляющие различные подтипы заболеваний, могут демонстрировать различные паттерны нарушения регуляции. Методы бикластеризации позволяют идентифицировать гены, которые следуют аналогичному паттерну экспрессии только в подмножестве образцов и, следовательно, могут учитывать гетерогенность заболевания.Однако определение биологически значимых и воспроизводимых наборов генов и образцов остается сложной задачей для существующих инструментов. Многие недавние исследования показали, что интеграция данных об экспрессии генов и взаимодействии белков повышает надежность прогнозов и классификации и способствует открытию биомаркеров.

Результаты Здесь мы представляем DESMOND, новый метод идентификации заболеваний с модулями генов с дифференцированной экспрессией. DESMOND выполняет ограниченную сетью бикластеризацию данных экспрессии генов и идентифицирует генные модули — связанные наборы генов с повышенной или пониженной регуляцией в подмножествах выборок.Мы применили DESMOND к профилям экспрессии образцов из двух больших когорт рака молочной железы и показали, что способность DESMOND включать белковые взаимодействия позволяет идентифицировать биологически значимые подмножества гена и образцов и улучшает воспроизводимость результатов.

Контакт ozolotareva {at} techfak.uni-bielefeld.de

Дополнительная информация Дополнительные данные доступны на сайте Bioinformatics онлайн.

1 Введение

Поскольку считается, что развитие любого заболевания происходит из-за нарушения регуляции определенных молекулярных процессов, обнаружение генов, дифференциально экспрессируемых при заболевании, необходимо для понимания его патогенеза. Многие существующие методы (McCarthy et al. , 2012; Love et al. , 2014; Ritchie et al. , 2015) нацелены на обнаружение генов, которые значительно дифференциально экспрессируются в группе заболевания по сравнению с контрольной группой. . Однако воспроизводимость открытий дифференциально экспрессируемых генов довольно низкая (Zhang et al. , 2008; Sweeney et al. , 2016) из-за высокого уровня шума и больших технических вариаций. Один из возможных способов улучшить воспроизводимость и согласованность между дисрегулируемыми генами, обнаруженными в независимых исследованиях, состоит в том, чтобы сгруппировать вместе отдельные гены, демонстрирующие сходный образец дисрегуляции.Объединение выражений нескольких генов в отдельные значения снижает размерность данных и облегчает последующий анализ. Результирующие группы скоординированно экспрессируемых генов, также называемые генными модулями (Saelens et al. , 2018; Mitra et al. , 2013), вероятно, будут функционально связаны и их легче интерпретировать, чем весь список дифференциально выраженные гены. Эти генные модули могут быть известны apriori или обнаружены из данных, когда профили экспрессии генов картируются в сети взаимодействия.Например, активные методы обнаружения подсети ищут наборы дифференциально экспрессируемых генов, связанных в сети взаимодействия. Эти методы ищут активные подсети контролируемым образом, когда метки классов, например известны подтипы болезни и контроля или заболевания (Ideker et al. , 2002; Chowdhury and Koyutürk, 2009; Dao et al. , 2011). Однако метки классов не всегда доступны, и даже если они предусмотрены, некоторые классы могут быть внутренне гетерогенными и состоять из нескольких скрытых молекулярных подтипов (McClellan and King, 2010; Perou et al., 2000).

Методы бикластеризации (Pontes et al. , 2015; Padilha and Campello, 2017; Xie et al. , 2018) осуществляют неконтролируемый поиск подмножеств генов, демонстрирующих схожие паттерны экспрессии в подмножестве образцов, с заданной матрицей генов, профилированных в этих образцах. Поскольку бикластеризация — гораздо более сложная проблема, чем кластеризация, из-за гораздо большего размера пространства поиска, многие методы бикластеризации накладывают дополнительные ограничения на входные данные или результат бикластеризации, например.грамм. они предполагают скрытую структуру данных шахматной доски (Turner et al. , 2005; Hochreiter et al. , 2010) или двоичные значения выражения (Prelić et al. , 2006; Serin and Vingron, 2011). Хотя большинство методов бикластеризации работают с матрицами экспрессионных или других омических данных (Khakabimamaghani and Ester, 2015), некоторые из них могут дополнительно включать ортогональные биологические данные для улучшения результатов бикластеризации. Например, COALESCE может необязательно принимать последовательности и выполнять поиск мотива de novo совместно с бикластеризацией (Huttenhower et al., 2009 г.). Он ищет бикластеры, состоящие из генов, регуляторные области которых обогащены одними и теми же мотивами. Другой метод бикластеризации, cMonkey2, помимо данных по обогащению мотивов, рассматривает функциональные ассоциации между генами в своей функции оценки (Reiss et al. , 2015). Как и многие другие методы бикластеризации, cMonkey2 больше подходит для обнаружения бикластеров, экспрессирующихся по-разному, а не по-разному. Новая версия QUBIC может использовать данные об известных взаимоотношениях генов при ранжировании пар генов перед построением бикластеров (Li et al., 2009 г.).

Действительно, учет известных взаимодействий между генами может снизить сложность проблемы. Вместо рассмотрения всех возможных подмножеств генов в бикластеризации, ограниченной сетью, решение ищется среди взаимодействующих генов, что приводит метод к более биологически надежным результатам. Эти соображения побудили нас разработать DESMOND, новый метод идентификации D , по сути, E xpre S sed gene MO dules i N D iseases. Преимущество DESMOND по сравнению с большинством существующих методов бикластеризации заключается в его способности включать предварительные знания о взаимодействиях генов, что обещает улучшить качество результатов. Еще одно преимущество DESMOND состоит в том, что вместо установки жесткого порога бинаризации он применяет гибкие пороги для идентификации образцов, в которых гены экспрессируются по-разному.

Мы провели эксперименты на синтетических данных и на реальных выражениях двух больших когорт рака груди.Рак груди был выбран в качестве примера гетерогенного заболевания с множеством охарактеризованных молекулярных подтипов. Различные классификации опухолей молочной железы, которые учитывают различные характеристики опухолей и приводят к разному количеству подтипов рака молочной железы, включают классификацию, основанную на экспрессии ER, PR и Her2 (Gradishar et al. , 2017), классификацию внутренних подтипов (Perou et al. al. , 2000), гистопатологическая классификация ВОЗ (для исследований рака, 2012 г.) и др.Мы сравнили DESMOND с девятью современными методами бикластеризации (Cheng and Church, 2000; Lazzeroni and Owen, 2000; Murali and Kasif, 2003; Bergmann et al. , 2003; Li et al. , 2009). ; Huttenhower et al. , 2009; Hochreiter et al. , 2010; Serin and Vingron, 2011; Rodriguez-Baena et al. , 2011) (дополнительная таблица 1) выбран на основе их хороших показателей на синтетических наборах данных с дифференциально выраженными бикластерами (Padilha, Campello, 2017).Из них только QUBIC смог учесть сетевые данные.

2 Методы

2.1 Определение проблемы

Проблема, рассматриваемая в этой статье, заключается в обнаружении связанных групп генов, дифференциально экспрессируемых в неизвестной подгруппе образцов, с учетом сети взаимодействий генов и матрицы профилей экспрессии генов. Эту проблему можно классифицировать как бикластеризацию с ограничениями по сети или, альтернативно, как неконтролируемое обнаружение активной подсети, когда желаемые подгруппы выборки неизвестны.

Формально говоря, данные экспрессии генов в G , измеренные в выборках набора S , и неориентированный и невзвешенный график N = ( G, I ), представляющий взаимодействия I между G генов, мы стремились найти подмножества образцов G ‘ ⊂ G и S’ ⊂ S , так что гены G ‘ по-разному экспрессируются в подмножестве образцов S’ по сравнению с фоновые образцы; и G ‘ образует подключенный компонент в сети N .Мы называем такие пары ( G ′ , S ′ ) модулями. Мы определяем, что ген g дифференциально экспрессируется в наборе образцов S ‘ ⊂ S по сравнению с, если µ _{g, S’} , его средняя экспрессия в S ‘ отличается от медианного выражения в. Поскольку мы заинтересованы в обнаружении подгрупп генов, которые дифференцируют подтипы заболеваний и могут использоваться в качестве биомаркеров, в этой работе мы используем отношение сигнал / шум (SNR) (He and Zhou, 2008; Mishra and Sahu, 2011) в качестве критерия. мера дифференциального выражения.SNR для экспрессии гена g в образцах S ‘ определяется как

Точно так же мы называем набор генов G ‘, дифференциально экспрессируемых в образцах набора S’ , если ∀ ген g ∈ G ‘, g дифференциально экспрессируется в S’ . В качестве меры дифференциальной экспрессии бикластера B ( G ‘, S’ ) мы используем среднее абсолютное SNR по всем генам G ‘ в образцах S’ .Более высокое среднее абсолютное SNR указывает, что подмножество образцов S ‘ хорошо отделено от фона в подпространстве G’ . Такие наборы генов являются многообещающими кандидатами в биомаркеры для различения неизвестных, но биологически значимых подтипов образцов.

При стандартной настройке анализа дифференциальной экспрессии все гены тестируются в двух данных группах, например болезнь против контроля. Напротив, в нашем случае группы образцов не определены, и наша цель — их обнаружить.Если гены активируются более чем в половине всех образцов, остальные образцы также образуют модуль с пониженной регуляцией и , наоборот, . Поэтому мы всегда ищем группы образцов размером не больше | S | / 2. Кроме того, желаемый модуль не должен быть слишком маленьким с точки зрения выборки, потому что меньший модуль с большей вероятностью появится случайно. Мы предлагаем пользователям выбрать подходящее значение s _min в зависимости от размера набора данных и предполагаемого последующего анализа.

2.2 Алгоритм

2.2.1 Шаг 1. Назначение наборов выборок ребрам

На первом этапе для каждого края взаимодействия i , соединяющего гены u и v , DESMOND определяет максимальный набор образцов, в котором и и , и v выражаются по-разному по сравнению с. Для этого мы используем модификацию метода гипергеометрического перекрытия ранговых рангов (RRHO) (Plaisier et al. , 2010) (рис. 1), первоначально разработанного для сравнения профилей дифференциальной экспрессии, полученных в двух экспериментах.Он ищет группу генов, значительно обогащенную в верхней или нижней части двух ранжированных списков. По сути, этот метод находит оптимальную пару пороговых значений, для которой обогащение вершинами (низами) ранжированного списка является наиболее значительным, и возвращает набор генов с выражениями выше обоих пороговых значений. Для двух ранжированных списков генов метод создает двухмерную тепловую карту односторонних точных значений p теста Фишера, показывающую значимость каждой пары пороговых значений t _u , t _v , выбирая комбинацию, соответствующую наиболее значительному перекрытию.

Модифицированный метод RRHO, использованный для поиска максимального набора образцов, в котором два взаимодействующих гена g ₁ и g ₂ имеют повышенную регуляцию. A. Входная сеть и матрица выражений, красный и синий соответственно указывают на более высокие и более низкие выражения. B. Два списка образцов, расположенных в порядке убывания значений выражения: г ₁ и г ₂ . Два порога т 1 и т 2 перемещаются с с _мин с размером шага 2.Интенсивность цвета ячеек показывает значимость перекрытия для соответствующих пороговых значений. В случае понижающей регуляции применяется та же процедура, но профили генов отсортированы в порядке возрастания. C. Набор образцов S ^общий , присвоенный кромке, соединяющей g ₁ и g ₂ .

Для нашей задачи мы модифицировали метод RRHO, чтобы найти для данной связанной пары генов u и v группу выборок размером между s _min и, таким образом, что оба гена совпадают. нарушение регуляции в этой группе образцов.В отличие от исходного метода, мы перемещаем пороговые значения из середины списков в верхнюю часть и останавливаемся при достижении первого значимого перекрытия и усреднения | SNR | значение выше SNR _мин . Это SNR _мин пороговое значение может быть явно определено пользователем или оценено на основе данных (подробности см. В разделе 2.2.3). Максимальный набор образцов, в выражениях которых u и v оба превышают пороговые значения, а avg .| SNR | > SNR _мин присвоены кромке i . Если не обнаружено значительного перекрытия больше с _мин , край исключается из дальнейшего рассмотрения.

2.2.2 Шаг 2. Вероятностная граничная кластеризация

На первом этапе каждому ребру назначается набор выборок, в которых пара генов, связанных этим ребром, регулируется с повышением (или с понижением). На втором этапе алгоритм группирует ребра в связанные компоненты, так что каждый компонент содержит ребра с похожими наборами образцов.Мы представляем результат первого шага в виде двоичной матрицы X = [ x _ji ] _{n × m} для n ребер и m выборок, так что x _ji = 1, если образец i назначен ребру j и x _ji = 0 в противном случае. Мы предлагаем ограниченную байесовскую смесь распределений Бернулли для кластеризации строк матрицы в модули выражения.Основные распределения модели смеси следующие:

В приведенной выше модели присвоение выборок краям моделируется как распределение Бернулли с параметром θ _ic и бета-априорное значение для каждой выборки 1 ≤ i ≤ м и модуль 1 ≤ c ≤ К . Количество модулей устанавливается равным K , равным количеству непустых ребер сети, полученной в результате шага 1. s _j , 1 ≤ s _j ≤ K , указывает модуль, которому принадлежит край j , и следует категориальному распределению с параметром π и предшествующим Дирихле.Модель инициализируется, когда каждое ребро назначается отдельному модулю.

Мы используем выборку Гиббса для обучения параметрам. Каждая итерация выборки Гиббса проходит по всем ребрам и выбирает индексы ребер s _j (1 ≤ j ≤ n ). Выборка Гиббса включает две фазы: (1) прогон, состоящий из нескольких последовательных итераций для инициализации с _j , и (2) выборка, которая состоит из нескольких итераций, на протяжении которых значения с _j записываются для дальнейшего анализа с целью идентификации модулей.

На каждой итерации выборки Гиббса (либо в фазе прожига, либо в фазе выборки) для выборки значения с _j мы сначала вычисляем предельную условную вероятность каждого с _j , принадлежащий модулю k следующим образом: где s _{— j} указывает текущее назначение всех ребер, кроме ребра j , модулям. Поскольку мы используем сопряженные априорные значения (бета и дирихле), продукты находятся в закрытой форме, и интеграции более π и θ просты.Сохраняя члены, которые изменяются с k , мы получаем следующую условную вероятность:

Информация о с _j во время фазы приработки не сохраняется. Во время фазы выборки, которая состоит из последних 20 итераций перед сходимостью, записываются значения s _j . Мы предполагаем сходимость, когда вероятности перехода ребер стабилизируются. В частности, мы вычисляем матрицы вероятности перехода ребер P _i из предыдущих 20 состояний модели, начиная с i + 1-я итерация.Выборка останавливается, когда RMSE ( Pi , P _{i +1} ) достигает плато, а именно, когда наклон линии, соответствующей RMSE, остается между -0,05 и 0,05 в течение последних пяти итераций. Окончательные модули вычисляются как наиболее частое значение s _j для каждого j за последние 20 итераций.

2.2.3 Шаг 3. Постобработка результирующих модулей

На втором шаге мы получили много перекрывающихся модулей-кандидатов, содержащих от нуля до многих ребер.Каждый модуль представляет собой подсеть, определяющую подпространство генов, в которых образцы могут быть разделены на две группы, по-разному экспрессирующие эти гены. Чтобы разделить все образцы на две вышеупомянутые группы, DESMOND выполняет кластеризацию образцов с двумя средними значениями в подпространстве генов, представляющих каждый модуль.

Поскольку DESMOND стремится обнаружить подсети дифференциально экспрессируемых генов, различающих неизвестные подтипы болезней, мы исключаем все модули с менее чем двумя краями и слишком низким avg .| SNR |. Пользователи могут либо явно определить SNR _min порог, либо извлечь определенный квантиль q из распределения avg . SNR | значения рассчитываются для 1000 «минимальных» бикластеров — случайно выбранных ребер сети. Наконец, чтобы найти более полные генные модули, мы объединяем взаимосвязанные модули, нерегулируемые в одних и тех же образцах. Это необходимо, потому что

• эталонных биологических сетей неполны (Luck et al., 2017),

• локальная структура сети, например изменения сетевого подключения могут заставить метод обнаруживать части большого бикластера как отдельные бикластеры меньшего размера.

Таким образом, мы рекурсивно объединяем модули, начиная с пары с наиболее значимым перекрытием в выборках (скорректированное по Бонферрони значение p <0,05). Слияние разрешено, только если avg . SNR | полученного бикластера превышает SNR _мин .Процедура повторяется до тех пор, пока слияние не станет невозможным.

2.3 Наборы данных

2.3.1 Синтетические наборы данных

Мы использовали аналогичную стратегию для генерации синтетических данных экспрессии, как описано в литературе (Eren et al. , 2012; Padilha and Campello, 2017). Для каждого гена значение его экспрессии было взято из нормального распределения, если ген и образец принадлежали бикластеру, или из другого. Поскольку у нас не было предварительных сведений о преобладающих размерах бикластеров в реальных данных, мы сгенерировали 20 матриц экспрессии и имплантировали 10 бикластеров с размером 5, 10, 20, 50 или 100 генов и 10, 20, 50 или 100 образцов в каждую матрицу. .Для каждого бикластера случайным образом выбирали наборы генов и образцов из всех генов и образцов, т.е. допускалось перекрытие бикластеров.

Для каждого набора данных синтетического выражения была создана немасштабируемая сеть из 2000 узлов с использованием функции scale_free_graph из пакета Python Networkx 1.10, реализующей процедуру, предложенную (Bollobás et al. , 2003).

Затем мы назначили метки генов узлам сети таким образом, чтобы гены из одного и того же бикластера были связаны. Сначала мы отнесли сетевые гены к эксклюзивным частям бикластеров. Для этого мы использовали подход, предложенный (Ghiassian et al. , 2015). Они показали, что гены, связанные с заболеванием, образуют компактные, но не плотно связанные компоненты на PPI. Следовательно, начиная со случайного узла, на каждом шаге к растущему компоненту добавляется сосед с наивысшим p-значением связности (гипергеометрический тест). Затем гены, общие для нескольких бикластеров, были назначены сети, случайным образом выбирая немаркированные узлы, соединяющие желаемые бикластеры.Наконец, фоновые гены были отнесены к немеченым узлам.

2.3.2 Оценка синтетических данных и выбор параметров

Диапазоны значений параметров, используемых при оценке эффективности для каждого метода, сведены в дополнительную таблицу 2. Ожидаемое количество бикластеров было установлено равным 10, когда это возможно. Все остальные параметры были установлены на значения по умолчанию. Для каждой комбинации значений параметров мы применили каждый метод к 20 смоделированным наборам данных и рассчитали баллы релевантности и восстановления (Prelić et al., 2006). Мы сочли оптимальной комбинацию параметров, соответствующую наивысшему геометрическому среднему значению релевантности и восстановления, усредненному по всем 20 синтетическим наборам данных. Для недетерминированных методов мы вычислили средние оценки производительности за 10 запусков.

2.3.3 Оценка данных рака груди

Мы оценили DESMOND и базовые методы на данных, собранных в двух крупных исследованиях рака груди, TCGA-BRCA (Liu et al. , 2018) и METABRIC (Pereira et al., 2016). В когорте METABRIC все 1904 профиля экспрессии генов были измерены с помощью технологии микрочипов. Данные TCGA-BRCA состояли из двух наборов данных: 1081 профиль экспрессии был измерен с помощью RNA-Seq (TCGA-RNAseq) и 529 с помощью микроматриц (TCGA-micro). Когорты TCGA-micro и TCGA-RNAseq не были независимыми: 517 профилей экспрессии были получены из одних и тех же образцов. Поскольку микроматрицы и платформы RNA-seq используют разные технологии для оценки уровней экспрессии генов, их измерения в одних и тех же образцах и генах могут отличаться (Robinson et al., 2015). Это может повлиять на результаты бикластеризации, поэтому мы не объединили эти два подмножества профилей экспрессии и применили DESMOND независимо к TCGA-RNAseq и TCGA-micro.

Нормализованные профили экспрессии генов из когорт TCGA и METABRIC были загружены с cBioPortal (Cerami et al. , 2012) (http://www.cbioportal.org/). Из каждой когорты мы удалили гены, экспрессируемые менее чем в 5% образцов, log2-трансформированные и стандартизированные экспрессии остальных генов.Образцы из обеих когорт были аннотированы возрастом пациента на момент постановки диагноза, стадией опухоли и молекулярным подтипом. Вся клиническая информация была загружена с cBioPortal и преобразована в тот же формат.

Мы использовали человеческую генную сеть (Huang et al. , 2018), полученную из сети BioGRID (Stark, 2006). Эта сеть состояла из 258 257 взаимодействий между 16 702 генами. Мы выбрали BioGRID, потому что это одна из наиболее полных и часто обновляемых сетей взаимодействия генов для Homo sapiens .Он включает в себя курируемые генетические и белковые взаимодействия, которые более надежны, чем взаимодействия, предсказанные с помощью вычислений. Хотя BioGRID обеспечивает хорошее покрытие генов человека, он не слишком плотный. Хотя большинство ребер в этой сети представляют взаимодействия белков, BioGRID по-прежнему подходит для нашей задачи, потому что гены с взаимодействующими белковыми продуктами функционально связаны.

В целях оценки мы сохранили только 11959 генов, представленных во всех трех наборах данных экспрессии и в сети.Мы также удалили узлы, соответствующие генам, отсутствующим в профилях экспрессии, и их смежные края из сети перед ее использованием (осталось 179514 ребер).

Чтобы продемонстрировать биологическое значение обнаруженных бикластеров, мы протестировали их на ассоциации с наборами генов Gene Ontology (Consortium, 2016) и известными подтипами рака, используя односторонний точный тест Фишера. Все наборы генов, использованные в этой работе, были загружены с веб-сайта EnrichR (Кулешов и др. , 2016) (http: // amp.Pharm.mssm.edu/Enrichr/).

Анализ общей выживаемости (OS) был выполнен с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, реализованной в Lifelines v0.23.0 (Davidson-Pilon et al. , 2019), с возрастом на момент постановки диагноза и стадией в качестве ковариант. Все остальные статистические тесты были выполнены на Python с использованием Scipy 1.1.0. Процедура Бенджамини и Хохберга, реализованная в библиотеке Python gseapy 0.9.9 (Subramanian et al. , 2005; Chen et al. , 2013), была применена для исправления множественного тестирования.

3 Результаты

3.1 Синтетические данные и настройка параметров

Поскольку предыдущие исследования показали важность соответствующей настройки параметров для работы метода (Eren et al. , 2012; Sun et al. , 2014), каждый метод был запущен несколько раз, чтобы найти оптимальные комбинации параметров, приводящие к максимальной производительности (дополнительная таблица 2). Эффективность методов сильно различалась в зависимости от инструментов и различных форм бикластера (дополнительный рисунок S1). Интересно, что классическая и основанная на запросах версии QUBIC показали схожую производительность, несмотря на то, что последняя учитывала сетевую информацию.Хотя во всех случаях ни один метод не превосходил другие, COALESCE продемонстрировал лучшую общую производительность в этом тесте (в среднем 0,63 с параметрами по умолчанию и 0,72 с настроенными параметрами). DESMOND был вторым по эффективности методом со средней производительностью 0,64. Он превзошел все другие методы для бикластеров размером 100 × 100, 50 × 100 и 5 × 100 с α = 0,5, порогом p-значения RRHO p = 0,01 и q = 0,5. Мы обнаружили, что метод не чувствителен к изменениям β / K (критерий знакового ранга Вилкоксона, p-значения 0. 11 и 0,67 для сравнения характеристик, полученных с β / K , установленным на 1,0 по сравнению с 10 ⁴ и 10 ⁻⁴ и другими фиксированными параметрами) и поэтому установите β / K = 1,0. DESMOND не показал хороших результатов на бикластерах с небольшим количеством образцов. При рассмотрении только наборов данных с бикластерами из 20 или более выборок DESMOND в среднем превосходит все методы, включая COALESCE (дополнительная таблица 3). Поэтому, учитывая, что DESMOND не мог точно обнаружить бикластеры, малые по образцам, мы установили с _мин как 10% от размера всей когорты во всех последующих экспериментах.Практически все методы выиграли от оптимизации параметров. DeBi, FABIA, COALESCE и QUBIC значительно улучшили свои средние показатели (рис. 2).

Средние оценки производительности, продемонстрированные DESMOND и девятью базовыми методами на 20 синтетических наборах данных с параметрами по умолчанию и оптимальными параметрами.

3.2 Реальные данные

Пять базовых уровней (COALESCE, DeBi, ISA, Fabia и QUBIC) продемонстрировали их способность обнаруживать дифференциально выраженные бикластеры в синтетических данных, которые были выбраны и применены к трем реальным наборам данных: TCGA-micro, TCGA-RNAseq , и МЕТАБРИКА.Каждый метод запускался дважды: с параметрами по умолчанию и с параметрами, оптимизированными на синтетических данных. Поскольку нас интересовали дифференциально выраженные бикластеры, мы исключили из дальнейшего анализа все бикластеры с avg . SNR | <0,5 (это соответствует SNR между и) и менее 2 генов или 10 образцов.

Все методы производили разное количество бикластеров, демонстрирующих разнообразное распределение форм и avg . SNR | значения (рисунок S2).Запуск FABIA с параметрами по умолчанию не выявил бикластеров со средним значением | SNR | выше 0,5. DeBi не завершил работу после недели работы с параметрами по умолчанию в наборе данных METABRIC и, следовательно, был запущен на подмножестве из 500 случайно выбранных образцов. Напротив, QUBIC идентифицировал бикластеры с более слабым дифференциальным выражением при работе с оптимизированными параметрами, чем со значениями по умолчанию. Только 8, 2 и 3 бикластера, обнаруженные с оптимизированными параметрами в TCGA-micro, TCGA-RNAseq и METABRIC, соответственно прошли порог SNR, равный 0.5. Поэтому ниже мы приводим результаты, полученные с оптимизированными параметрами для всех методов, кроме QUBIC. Учитывая, что влияние настройки параметров было спорным, мы показываем результаты, полученные с параметрами по умолчанию и оптимизированными параметрами, на дополнительных рисунках S2-S6.

DESMOND идентифицировал 390, 763 и 442 бикластера из 3–157 генов и 53–952 образцов в TCGA-micro, TCGA-RNAseq и METABRIC соответственно. Бикластеры, произведенные DESMOND, имели тенденцию быть меньше с точки зрения генов и больше с точки зрения образцов, чем бикластеры, обнаруженные другими методами.По сравнению с другими методами QUBIC и DESMOND идентифицировали бикластеры с более выраженной дифференциальной экспрессией. В отличие от эталонного теста синтетических данных, для реальных наборов данных о раке груди не было достоверной информации. Поэтому для оценки полученных бикластеров мы протестировали соответствующие наборы генов и образцов на биологическую значимость.

3.3 Связи с терминами GO

Чтобы продемонстрировать, что идентифицированные бикластеры состоят из функционально когерентных генов, мы протестировали полученные наборы генов на перекрытие с известными наборами функционально связанных генов из Gene Ontology (GO).Большинство бикластеров, идентифицированных DESMOND, были значительно обогащены по крайней мере одним членом GO. Из-за сетевых ограничений доля бикластеров, обогащенных GO, была выше для DESMOND, чем для других методов, включая QUBIC, который также учитывает сетевые данные (рис. 3).

Процент кластеров генов, значимо (значение p с поправкой на BH <0,05) перекрывающихся по крайней мере с одним функционально связанным набором генов из GO Biological Process (GOBP), GO Molecular Function (GOMF) и GO Cellular Component (GOCC) ). Все методы, кроме QUBIC, были запущены с оптимизированными параметрами.

Чтобы доказать, что производительность DESMOND в этом тесте была лучше не только из-за сетевых ограничений, мы сгенерировали 100 наборов случайных подсетей того же размера, что и бикластеры DESMOND. Процент обогащенных наборов генов всегда был выше для бикластеров DESMOND, чем для любого случайного набора подсетей (эмпирическое значение p <0,01). Важно отметить, что почти все случайные (93–94%) подсети и подсети DESMOND (97%) были достоверно связаны по крайней мере с одним термином GOBP.Для GOMF и GOCC преимущество бикластера DESMOND над случайными подсетями было более выраженным (дополнительная таблица 4).

3.4 Связи с клиническими переменными

Все методы были способны идентифицировать множество бикластеров, значительно (гипергеометрическое значение p с поправкой на ЧД <0,05), обогащенных образцами, аннотированными с известными подтипами рака молочной железы. Почти все бикластеры, обнаруженные DESMOND, были связаны по крайней мере с одним молекулярным подтипом рака груди. Только 0,5–3,3% бикластеров DESMOND не показали значительного избыточного или недостаточного представительства какого-либо молекулярного подтипа.Напротив, COALESCE и DeBi производили более крупные фракции бикластеров, не связанных с каким-либо подтипом, до 68% и 91% от всех зарегистрированных бикластеров.

Однако, хотя многие бикластеры были в значительной степени связаны с одним или несколькими подтипами, только некоторые из них продемонстрировали сильное перекрытие со связанным подтипом с точки зрения сходства по Жаккару. Нескольким методам, включая DESMOND, удалось идентифицировать бикластеры с сильным перекрытием с Luminal A (LumA) и базальным подтипами (сходство по Жаккару около 0.5-0.9, дополнительный рисунок S4). ISA2, примененный с параметрами по умолчанию, относительно сильно идентифицировал бикластеры (сходство по Жаккару около 0,5), перекрывая подтип Her-2 в TCGA. Для всех других подтипов перекрытия с наиболее значительно обогащенными бикластерами были слабее.

Все идентифицированные бикластеры были дополнительно протестированы на связь с общей выживаемостью (ОС) с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. DESMOND и DeBi произвели больше бикластеров, существенно связанных с общей выживаемостью, по сравнению с другими методами (рисунки 4, S5 и дополнительная таблица 5).Удивительно, но никакие методы, кроме DeBi с оптимизированными параметрами, не выявили бикластеры, связанные с ОС, в TCGA-micro. Однако сходство между OS-ассоциированными бикластерами, обнаруженными DeBi на TCGA-micro и TCGA-RNAseq, не было высоким: пары бикластеров с наиболее сильным перекрытием генов никогда не имели более двух образцов.

Связь бикластеров, обнаруженных DeBi и DESMOND, с общей выживаемостью. Каждый круг представляет собой бикластер с размером и интенсивностью цвета, пропорциональными среднему значению.| SNR |. Оси X и Y показывают отрицательный логарифм скорректированных p-значений теста обогащения подтипа и коэффициентов (логарифм отношения опасности) в моделях регрессии Кокса, приспособленных для наборов пациентов, определенных бикластерами. Лучшие биомаркеры имеют более высокий средний SNR и большие положительные или отрицательные коэффициенты регрессии.

Из всех методов только DESMOND, DeBi и QUBIC идентифицировали OS-ассоциированные бикластеры как в TCGA-RNAseq, так и в METABRIC. QUBIC обнаружил только несколько изолированных бикластеров, связанных с ОС, перекрывающихся по генам и связанных с базальным подтипом (дополнительный текст).ДеБи и ДЕСМОНД идентифицировали множество бикластеров, связанных с ОС, в этих двух наборах данных. Хотя DeBi идентифицировал бикластеры с более высокой ЧСС, чем DESMOND, последний продуцировал более похожие OS-ассоциированные бикластеры в TCGA и METABRIC, как мы покажем далее.

3.5 Воспроизводимость найденных бикластеров

Для оценки воспроизводимости ОС-ассоциированных бикластеров, обнаруженных каждым методом в TCGA и METABRIC, мы сравнили наилучшие совпадения между двумя соответствующими наборами бикластеров. Для каждого бикластера, найденного в одном наборе данных, его наилучшее соответствие в другом было определено на основе максимального сходства по Жаккару их наборов генов.Поскольку DeBi и QUBIC с оптимизированными параметрами производили бикластеры гораздо большего размера с точки зрения генов, чем DESMOND, мы сравнили отношения наблюдаемых сходств Jaccard с ожидаемыми (рис. 5).

Сходство OS-ассоциированных бикластеров, обнаруженных DeBi, QUBIC и DESMOND в TCGA-RNAseq и METABRIC. A. Общее количество связанных с ОС бикластеров, обнаруженных в обоих наборах данных. Прозрачная часть каждой полосы соответствует бикластерам без совпадений. Б. Логарифмы наблюдаемых сходств Жаккара, деленные на ожидаемые сходства Жаккара.

DeBi и DESMOND идентифицировали несколько бикластеров, связанных с ОС, но часть их результатов не совпадала между TCGA и METABRIC. Все несколько бикластеров, обнаруженных QUBIC, наилучшим образом соответствовали друг другу, сильно перекрываясь по генам. Однако бикластеры DESMOND, у которых был соответствующий партнер, как правило, демонстрировали более высокий выигрыш от сходства по Жаккару, чем бикластеры, полученные другими методами. Важно отметить, что OS-ассоциированные бикластеры, обнаруженные DeBi, QUBIC и DESMOND, не были сходными по генам и, следовательно, представляли разные кандидаты в биомаркеры.Примеры OS-ассоциированных бикластеров, продуцируемых DeBi, QUBIC и DESMOND и состоящих из аналогичных генов в TCGA и METABRIC, обсуждаются в дополнительном тексте.

Аналогичным образом мы сравнили все бикластеры, обнаруженные каждым методом в наборах данных TCGA-BRCA, профилированных с помощью RNA-seq и микрочипов. В этом случае оба набора данных включали одни и те же гены и общие 517 образцов. Таким образом, сходство по Жаккару лучших совпадений в генах и выборках рассчитывалось с учетом только общих выборок. DESMOND, QUBIC со значениями по умолчанию и FABIA с оптимизированными параметрами показали в среднем более высокий прирост сходства Jaccard между лучшими совпадениями, чем другие методы (дополнительный рисунок S6).

4 Обсуждение

В этой статье мы представили DESMOND, новый метод идентификации дисрегулируемых генных модулей — связанных групп генов с повышенной или пониженной регуляцией в неизвестных подгруппах образцов. Мы применили DESMOND к синтетическим и реальным наборам данных и сравнили его производительность с современными методами бикластеризации.

В тесте на синтетических данных DESMOND оказался вторым по эффективности методом, уступив только COALESCE. Последние, однако, не превзошли других по реальным данным, видимо, потому, что наши синтетические наборы данных не отражают всей сложности реальных данных.В частности, мы явно не моделировали коэкспрессию генов и использовали безмасштабную сеть, что может быть нереалистичным (Broido and Clauset, 2019).

Мы продемонстрировали способность DESMOND определять биологически значимые подмножества генов и образцы в реальных наборах данных по раку груди. Однако мы отмечаем, что, подобно некоторым другим методам бикластеризации, DESMOND произвел много модулей, перекрывающихся в их наборах генов. Это происходит потому, что DESMOND объединяет взаимодействия между генами и имеет тенденцию создавать сильно перекрывающиеся, но разные кластеры генов из плотно связанных регионов сети.На этапе постобработки DESMOND объединяет сильно перекрывающиеся модули, чтобы частично решить эту проблему. Дальнейшее сокращение избыточности между модулями на первых этапах DESMOND остается направлением для будущего развития.

Отметим также, что мы не исследовали влияние различных генных сетей на результаты и тестировали его только в сети BioGRID. Этот метод может не работать хорошо в регуляторной сети, в которой совместно регулируемые гены не связаны напрямую.Также сеть не должна быть слишком плотной, например как композитные функциональные сети. Если нерегулируемые гены уже образуют связанный компонент, добавление дополнительных ребер к этому компоненту только увеличит время выполнения.

Тем не менее, несмотря на эти ограничения, мы показали, что благодаря своей способности учитывать взаимодействия генов, DESMOND произвел больше GO-обогащенных кластеров генов в наборах данных рака груди, чем другие методы бикластеризации. DESMOND, QUBIC и DeBi смогли идентифицировать разные бикластеры, связанные с ОС, в обеих когортах рака груди.По сравнению со своими конкурентами DESMOND, как правило, выявлял бикластеры, связанные с ОС, более похожие по генам в независимых наборах данных о раке груди. Лучшая воспроизводимость бикластеров DESMOND может быть объяснена использованием сетевых ограничений. Более высокая стабильность результатов желательна для обнаружения сигнатур генов, воспроизводимых в независимых исследованиях, независимо от используемого метода профилирования экспрессии. Обнаружение воспроизводимых бикластеров, связанных с ОС, может указывать на наличие внутренней гетерогенности за пределами установленных молекулярных подтипов и требует дальнейшего исследования.

Финансирование

Это исследование было поддержано Международной исследовательской учебной группой Deutsche Forschungsgemeinschaft GRK 1906 и AG Bioinformatik and Medical Informatik Университета Билефельда.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить Ральфа Хофестедта и Марен Кляйне (Университет Билефельда), Феликса Френкеля, Равшана Атауллаханова, Александра Багаева, Никиту Котлова и коллег из ООО «Бостон Джин», Николая Золотаревика и компании «Эпмунобиология» (MPI). анонимным рецензентам ISMB’19 за их ценные комментарии и предложения.

Ссылки

2. ↵

   Bollobás, B., Borgs, C., Chayes, J. et al. (2003). Направленные безмасштабные графики. В материалах четырнадцатого ежегодного симпозиума ACM-SIAM по дискретным алгоритмам, SODA’03, страницы 132–139, Филадельфия, Пенсильвания, США. Общество промышленной и прикладной математики.

3. ↵
4. ↵
5. ↵
6. ↵

   Cheng, Y. and Church, G.M. (2000). Бикластеризация данных выражения. В материалах восьмой Международной конференции по интеллектуальным системам для молекулярной биологии, страницы 93–103.AAAI Press.

7. ↵

   Chowdhury, S.A. и Koyutürk, M. (2009). ИДЕНТИФИКАЦИЯ КООРДИНАТНО ДИРЕГУЛИРУЕМЫХ ПОДСЕТЕЙ В СЛОЖНЫХ ФЕНОТИПАХ. В Biocomputing 2010, страницы 133–144. МИРОВАЯ НАУЧНАЯ.

8. ↵
9. ↵
10. ↵

    Дэвидсон-Пилон, К., Кальдерстам, Дж., Зивич, П. и др. (2019). Camdavidsonpilon / линии жизни: v0.23.0.

11. ↵
12. ↵

    for Research on Cancer, I.A. (2012). Классификация опухолей груди (медицина) ВОЗ.Всемирная организация здоровья.

13. ↵
14. ↵
15. ↵
16. ↵
17. ↵
18. ↵
19. ↵
20. ↵

    Хакабимамагани, С. и Эстер, М. (2015). БАЙЕССКИЙ БИКЛАСТЕРИНГ ДЛЯ СТРАТИФИКАЦИИ ПАЦИЕНТА. В биокомпьютинге 2016. МИР НАУЧНЫХ.

21. ↵
22. ↵
23. ↵
24. ↵
25. ↵
26. ↵
27. ↵
28. ↵
29. ↵

    Mishra, D. and Sahu, B. (2011).Модель классификации сигнал-шум для идентификации дифференциально экспрессируемых генов на основе данных об экспрессии генов. В 2011 году 3-я Международная конференция по электронике и компьютерным технологиям. IEEE.

30. ↵
31. ↵

    Мурали Т. и Касиф С. (2003). Извлечение консервативных мотивов экспрессии генов из данных об экспрессии генов. Тихоокеанский симпозиум по биокомпьютингу, страницы 77–88.

32. ↵
33. ↵
34. ↵
35. ↵
36. ↵
37. ↵
38. ↵
39. ↵
40. ↵
41. ↵
05 905 905 905 9010 905 905 905
42. ↵
43. ↵
44. ↵
45. ↵

ольга золотарёва | PubFacts

BMC Med Genomics 2018 02 13; 11 (Приложение 1): 15.Epub 2018 13 февраля.

Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск, Россия.

Общие сведения : Гипертония и бронхиальная астма являются серьезной проблемой для здоровья людей. По состоянию на 2014 год примерно один миллиард взрослых, или ~ 22% населения мира, страдали гипертонией. По состоянию на 2011 год в мире от астмы страдали 235–330 миллионов человек, и ежегодно от этой болезни умирало примерно 250–345000 человек. Разработка эффективных методов лечения этих заболеваний осложняется их коморбидными особенностями.Часто это серьезная проблема при диагностике и лечении. Таким образом, в данном исследовании была разработана биоинформатическая методология анализа коморбидности этих двух заболеваний. Таким образом, поиск генов-кандидатов, связанных с коморбидными состояниями астмы и гипертонии, может помочь в выяснении молекулярных механизмов, лежащих в основе коморбидного состояния этих двух заболеваний, а также может быть полезен для генотипирования и определения новых мишеней для лекарств.

Результаты : Используя ANDSystem, была проведена реконструкция и анализ генных сетей, связанных с астмой и гипертонией.Генная сеть астмы включала 755 генов / белков и 62 603 взаимодействия, а генная сеть гипертонии — 713 генов / белков и 45 479 взаимодействий. Двести пять генов / белков и 9638 взаимодействий были общими между астмой и гипертонией. Предложен подход к ранжированию генов, вовлеченных в коморбидное состояние двух заболеваний. Подход основан на девяти критериях ранжирования генов по их важности, включая стандартные методы приоритезации генов (Endeavour, ToppGene), а также оригинальные критерии, учитывающие характеристики ассоциативной генной сети и наличие известных полиморфизмов в анализируемых гены.Согласно предложенному подходу, гены IL10, TLR4 и CAT имели наивысший приоритет в развитии коморбидности этих двух заболеваний. Кроме того, было обнаружено, что список топовых генов пополнился генами апоптоза и генами, участвующими в биологических процессах, связанных с функционированием центральной нервной системы.

Выводы : Применение методов реконструкции и анализа генных сетей является продуктивным инструментом для изучения молекулярных механизмов коморбидных состояний.Метод, предложенный для ранжирования генов по их важности для коморбидного состояния астмы и гипертонии, был использован, что привело к предсказанию 10 генов, играющих ключевую роль в развитии коморбидного состояния. Результаты могут быть использованы для планирования экспериментов по идентификации новых генов-кандидатов наряду с поиском новых фармакологических мишеней.

IMG_5345 | Ольга Золотарева | Flickr

новое сообщение icnflickr-free-ic3d pan white

• Проводить исследования
  • Недавние фото
  • В тренде
  • События
  • Общество
  • Flickr Галереи
  • Карта мира
  • Поиск камеры
  • Блог Flickr
• Печать
  • Принты и настенное искусство
  • Фотокниги
• Получить Pro

• • Загрузить
  • Авторизоваться
  • Зарегистрироваться
  • Авторизоваться
  • Проводить исследования
  • В тренде
  • События
  • Общество
  • Flickr Галереи
  • Блог Flickr
  • Принты и настенное искусство
  • Фотокниги
  • Получить Pro
  О Вакансии Блог Разработчики Руководящие указания Помощь Справочный форум Конфиденциальность Условия Печенье английский ← → Вернуться к фотопотоку Ольга Золотарева Автор: Ольга Золотарева

  Выполнено

  76 взгляды

  0 любимые

  0 Комментарии

  Сделано 12 марта 2012 г.

  Все права защищены
  • Около
  • Вакансий
  • Блог
  • Разработчики
  • Руководящие принципы
  • Конфиденциальность
  • Условия
  • Справка
  • Сообщить о нарушении
  • Справочный форум
  • английский
  • SmugMug + Flickr.
  • Конфиденциальность
  • Условия
  • Печенье
  SmugMug + Flickr. Объединяя людей через фотографию.
  • Около
  • Вакансий
  • Блог
  • Разработчики
  • Руководящие принципы
  • Сообщить о нарушении
  • Конфиденциальность
  • Условия
  • Справочный форум
  • английский
  • Конфиденциальность
  • Условия
  • Печенье
  • Справка
  SmugMug + Flickr.Объединяя людей через фотографию.

  танчики: бревно

  Пользователь

  возраст	автор	описание
  сб, 25 дек 2010 01:51:31 +0300	Золотарева Ольга	UI для двух пользователей новый совет
  Пт, 24 декабря 2010 г. 23:28:21 +0300	Золотарева Ольга	check_wall () добавлен новый
  Пт, 24 декабря 2010 г. 22:10:08 +0300	Золотарева Ольга	исправлены некоторые ошибки новый
  Пн, 20 дек 2010 21:27:23 +0300	Даниил Алексеевский	Размер холста равен размеру поля; инициализировать с разумным размером поля новый
  Пн, 20 дек 2010 21:10:48 +0300	Даниил Алексеевский	Исправлена ​​ошибка: не отображались пули.новый
  Пн, 20 дек 2010 21:01:14 +0300	Даниил Алексеевский	Обратное направление вращения в tk_uinew
  Пн, 20 дек 2010 20:58:14 +0300	Даниил Алексеевский	Более красивая графика танка. Также отображает направление тела. Новый
  Пн, 20 декабря 2010 20:56:34 +0300	Даниил Алексеевский	Правильно обрабатывать нажатие и отпускание клавиш новый
  Пн, 20 дек 2010 20:37:54 +0300	Даниил Алексеевский	Исправлено: постоянные имена для движения танка; добавлен танк в игру новый
  Пн, 20 дек 2010 20:28:00 +0300	Даниил Алексеевский	Исправлены ошибки, появившиеся в предыдущем коммите.новый
  Пн, 20 дек 2010 20:25:57 +0300	Даниил Алексеевский	Хорошее приветственное сообщение (в tk_ui) новое
  Пн, 20 дек 2010 20:20:22 +0300	Даниил Алексеевский	Фиксированные права доступа к файлам. Добавлен исполняемый заголовок в tk_ui.pynew
  Пн, 20 дек 2010 20:14:08 +0300	Даниил Алексеевский	Исправлены ошибки пользовательского интерфейса для неизвестных нажатий клавиш новый
  Пн, 20 дек 2010 20:11:04 +0300	Даниил Алексеевский	Подождите, пока пользователь не нажмет F5, прежде чем начинать игру.
  Пн, 20 дек 2010 20:05:41 +0300	Даниил Алексеевский	Исправлено множество мелких ошибок, чтобы tk_ui работал новый
  Пн, 20 декабря 2010 г. 19:58:23 +0300	Даниил Алексеевский	Фиксированный корпус.Tank.on_wall: он ничего не должен делать новый
  Пн, 20 дек 2010 19:27:24 +0300	Даниил Алексеевский	Танки, связанные с пользовательским интерфейсом, перенесены в tk_ui.Tank; обновлен tk_ui для соответствия текущей структуре проекта новый
  Пн, 20 дек 2010 19:16:17 +0300	Даниил Алексеевский	Пользователь: добавлен обработчик ключей новый
  Пн, 20 дек 2010 18:43:18 +0300	Золотарева Ольга	Автоматическое слияние с ssh: // kodomo. fbb.msu.ru/tanchikinew
  Пн, 20 декабря 2010 18:42:45 +0300	Золотарева Ольга	модулей заменено новых
  Пн, 20 дек 2010 16:12:55 +0300	Даниил Алексеевский	Повторно импортированные файлы после слияния
  Пн, 20 дек 2010 16:11:34 +0300	Даниил Алексеевский	Объединенный новый с defaultnew
  Пн, 20 дек 2010 16:05:49 +0300	Петр Зотов	Создана ветка newnew
  Пн, 20 дек 2010 12:29:08 +0300	Петр Зотов	Сделал рабочую песочницу.по умолчанию
  Пн, 20 дек 2010 11:37:03 +0300	Петр Зотов	Исправить game.py
  Пн, 20 декабря 2010 11:36:35 +0300	Петр Зотов	Вернуть Vector.null обратно.
  Пн, 20 дек 2010 11:32:48 +0300	Петр Зотов	Объединить изменения.
  Пн, 20 декабря 2010 11:03:40 +0300	Петр Зотов	Удален user.py.
  Пн, 20 дек 2010 г. 11:03:20 +0300	Петр Зотов	Добавить UI GLWindow.
  Пн, 20 декабря 2010 11:03:07 +0300	Петр Зотов	Еще исправления в теле.
  Пн, 20 дек 2010 08:36:51 +0300	Петр Зотов	Исправить инициализацию тела.
  Пн, 20 дек 2010 08:36:38 +0300	Петр Зотов	Действительно добавить нулевой вектор.
  Пн, 20 дек 2010 08:32:56 +0300	Петр Зотов	Сделайте игровое поле центром в точке (0,0).
  Пн, 20 дек 2010 08:15:19 +0300	Петр Зотов	Разделить классы UserController и Controller.
  Пн, 20 дек 2010 08:08:18 +0300	Петр Зотов	Улучшение игрового интерфейса.
  Пн, 20 декабря 2010 г. 05:27:41 +0300	Петр Зотов	Изменена структура репозитория.
  Пн, 20 дек 2010 г. 05:27:17 +0300	Петр Зотов	Добавлен.hgignore.
  Пн, 20 дек 2010 05:17:18 +0300	Петр Зотов	Обработка delta_t в шаге ()
  Пн, 20 дек 2010 04:35:08 +0300	Петр Зотов	Исправлен и обновлен общий формат репозитория.
  Пн, 20 дек 2010 10:53:47 +0300	Золотарева Ольга	модулей заменено
  Вс, 19 дек 2010 16:04:29 +0300	Золотарева Ольга	модулей заменено
  сб, 18 дек 2010 17:09:34 +0300	Золотарева Ольга	кузов поменял
  сб, 18 дек 2010 16:55:08 +0300	Золотарева Ольга	изменен корпус модуля
  сб, 18 дек 2010 16:20:44 +0300	Золотарева Ольга	Автоматическое слияние с ssh: // kodomo.fbb.msu.ru/tanchiki
  сб, 18 дек 2010 16:20:36 +0300	Золотарева Ольга	‘self’ добавлен в тело
  сб, 18 дек 2010 16:09:51 +0300	Даниил Алексеевский	Автоматическое слияние с ssh: // kodomo / tanchiki
  сб, 18 дек 2010 16:09:05 +0300	Даниил Алексеевский	Game.collides и Game.handle_collision теперь являются методами игры, а не скрытыми функциями
  сб, 18 дек 2010 16:06:31 +0300	Золотарева Ольга	Автоматическое слияние с ssh: // kodomo.fbb.msu.ru/tanchiki
  сб, 18 дек 2010 16:06:22 +0300	Золотарева Ольга	кузов поменял
  сб, 18 дек 2010 16:00:13 +0300	Даниил Алексеевский	Стационарные места
  сб, 18 дек 2010 15:59:56 +0300	Даниил Алексеевский	Удалена пустая строка
  сб, 18 дек 2010 15:20:51 +0300	Золотарева Ольга	модулей заменено
  сб, 18 дек 2010 13:23:48 +0300	Золотарева Ольга	модулей заменено
  сб, 18 дек 2010 06:14:15 +0300	Золотарева Ольга	добавлены заглушки body, game, пользователь
  сб, 18 дек 2010 05:36:01 +0300	Золотарева Ольга	Добавлен вектор модуля

  «Новые гены-кандидаты, важные для коморбидита астмы и гипертонии» Ольги В.Сайк, Павел Сергеевич Деменков и др.

  Авторы

  Сайк Ольга Викторовна , Институт цитологии и генетики
  Деменков Павел Сергеевич , Институт цитологии и генетики
  Тимофей Васильевич Иванисенко , Институт цитологии и генетики
  Елена Ю. Брагина , НИИ медицинской генетики
  Фрейдин Максим Борисович , НИИ медицинской генетики
  Ирина АлександровнаГончарова , Научно-исследовательский институт медицинской генетики
  Виктор Е. Досенко , Институт физиологии имени Богомольца
  Ольга Ивановна Золотарева , Университет Билефельда
  Ральф Хофестд86 Университет Lavrik , Otto von Guericke University
  Evgeny I. Rogaev , Медицинская школа Массачусетского университета Follow
  Vladimir A.Иванисенко , Институт цитологии и генетики
  

  Принадлежность UMMS

  Кафедра психиатрии

  Дата публикации

  13.02.2018

  Дисциплины

  Сердечно-сосудистые заболевания | Генетика и геномика | Геномика | Медицинская генетика | Заболевания дыхательных путей | Терапия

  Абстрактные

  СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Гипертония и бронхиальная астма являются серьезной проблемой для здоровья людей. По состоянию на 2014 год примерно один миллиард взрослых, или ~ 22% населения мира, страдали гипертонией.По состоянию на 2011 год в мире от астмы страдали 235–330 миллионов человек, и ежегодно от этой болезни умирало примерно 250–345000 человек. Разработка эффективных методов лечения этих заболеваний осложняется их коморбидными особенностями. Часто это серьезная проблема при диагностике и лечении. Таким образом, в данном исследовании была разработана биоинформатическая методология анализа коморбидности этих двух заболеваний. Таким образом, поиск генов-кандидатов, связанных с коморбидными состояниями астмы и гипертонии, может помочь в выяснении молекулярных механизмов, лежащих в основе коморбидного состояния этих двух заболеваний, а также может быть полезен для генотипирования и определения новых мишеней для лекарств.

  РЕЗУЛЬТАТЫ: Используя ANDSystem, была проведена реконструкция и анализ генных сетей, связанных с астмой и гипертонией. Генная сеть астмы включала 755 генов / белков и 62 603 взаимодействия, а генная сеть гипертонии — 713 генов / белков и 45 479 взаимодействий. Двести пять генов / белков и 9638 взаимодействий были общими между астмой и гипертонией. Предложен подход к ранжированию генов, вовлеченных в коморбидное состояние двух заболеваний.Подход основан на девяти критериях ранжирования генов по их важности, включая стандартные методы приоритезации генов (Endeavour, ToppGene), а также оригинальные критерии, учитывающие характеристики ассоциативной генной сети и наличие известных полиморфизмов в анализируемых гены. Согласно предложенному подходу, гены IL10, TLR4 и CAT имели наивысший приоритет в развитии коморбидности этих двух заболеваний. Кроме того, было обнаружено, что список топовых генов пополнился генами апоптоза и генами, участвующими в биологических процессах, связанных с функционированием центральной нервной системы.

  ВЫВОДЫ: Применение методов реконструкции и анализа генных сетей является продуктивным инструментом для изучения молекулярных механизмов коморбидных состояний. Метод, предложенный для ранжирования генов по их важности для коморбидного состояния астмы и гипертонии, был использован, что привело к предсказанию 10 генов, играющих ключевую роль в развитии коморбидного состояния. Результаты могут быть использованы для планирования экспериментов по идентификации новых генов-кандидатов наряду с поиском новых фармакологических мишеней.

  Ключевые слова

  Система AND, Апоптоз, Ассоциативные генные сети, Астма, Центральная нервная система, Коморбидность, Приоритизация генов, Гипертония

  Права и разрешения

  © Автор (ы). 2018. Открытый доступ: эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе. при условии, что вы должным образом укажете автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете, были ли внесены изменения.Отказ Creative Commons Public Domain Dedication (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) распространяется на данные, представленные в этой статье, если не указано иное.

  DOI опубликованной версии

  10.1186 / s12920-018-0331-4

  Название журнала / книги / конференции

  BMC медицинская геномика

  Ссылка из репозитория

  Сайк О.В., Деменков П.С., Иванисенко Т.В., Брагина Е.Ю., Фрейдин М.Б., Гончарова И.А., Досенко В.Е., Золотарева О.И., Hofestaedt R, Лаврик И.Н., Рогаев Е.И., Иванисенко В.А.(2018). Новые гены-кандидаты, важные для коморбидности астмы и гипертонии, выявленные из ассоциативных генных сетей. Публикации в открытом доступе авторов UMMS. https://doi.org/10.1186/s12920-018-0331-4. Получено с https://escholarship.umassmed.edu/oapubs/3395.

  Сбор средств от Даниэлы Менцан: Операция по удалению опухоли головного мозга Евы

  Дорогие друзья, ПРИЗЫВАЮ ВАС ПРОЧИТАТЬ СЛЕДУЮЩИЙ ЗАПИСЬ И ПОМОЩЬ !!
  Это Ева, моя племянница.Она несправедливо несет на себе тяжесть, которую почти никто из нас не может себе представить, и я желаю, чтобы вы никогда этого не сделали. ЕВА ЕСТЬ ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ОПУХОЛЬ МОЗГА. Пожалуйста, прочтите сообщение ее мамы Марии ниже и пожертвуйте столько, сколько сможете, каждый евро на счету. Если у вас возникнут трудности или возникнут вопросы, напишите мне.

  «Сразу после рождения она начала улыбаться. Каждое утро она просыпалась с улыбкой, своей улыбкой очаровывала всех, кто на нее смотрел. Она улыбалась даже в тот момент, когда мы узнали о ее болезни.Ей была нужна срочная операция, но она продолжала улыбаться.
  В больнице ее назвали «чудом», потому что она так быстро поправлялась после операции.
  Мы серьезно испугались ее диагноза, но она продолжает улыбаться!
  Не позволяйте этой улыбке исчезнуть, помогите нам спасти эту улыбку, ведь это самое чудесное, что когда-либо видели.
  У нашей девятнадцатимесячной Евы недавно диагностировали рак головного мозга (анапластическая пиелозистическая астроцитома gradus III), и очень скоро ей предстоит еще одна операция с последующей химиотерапией.
  Мы попросили помощи и медицинских заключений, и лучшее место, чтобы вылечить нашу дочь, — это институт Gustave Roussy во Франции, который является одним из лучших медицинских центров в мире, специализирующихся на опухолях головного мозга у детей. К сожалению, мы не в состоянии покрыть все расходы на лечение, особенно в связи с необходимостью срочного хирургического вмешательства.
  Поэтому мы и обращаемся к вам. Стоимость всего лечения составляет около 100 000 евро. Все пожертвования, а также медицинская карта Евы будут общедоступны.
  Обращаемся к Вам с надеждой, что сможем нам помочь.
  Следующая операция назначена на 26 февраля в Париже, клиника Неккер. Сразу после операции Ева продолжит лечение в институте Густава Русси, где ей начнут курс химиотерапии.
  Заранее спасибо,
  родители Евы «

  Сети выборки суперпикселей github

  Сети выборки суперпикселей github

  Новости: Новая статья о генеративной состязательной сети Соболева принята на ICLR 2018. Новости: Принят на весеннюю школу по теме» Структурный вывод в статистике » , 2018.С нетерпением. Новости: Новый документ по адаптивной выборке по важности безопасности принят на NIPS 2017 (В центре внимания).

  В этом документе описывается использование Graph Attention Networks для классификации сверхсегментированных изображений, а также общая процедура для создания сверхсегментированных версий наборов данных на основе изображений. Код и изученные модели для экспериментов доступны на github. Эксперименты проводились с июня по декабрь 2019 года. Мы получили лучшие результаты, чем использованные базовые модели…

  OpenCV python, пример исходного кода SuperPixel. (использование createSuperpixelSEEDS). входное изображение выходное изображение исходный код импортировать cv2 как cv import numpy as np import sys import random #read image img = cv.imread (‘izone_oy.png’) convert_img = cv.cvtColor (img, cv.COLOR_BGR2HSV) height …

  Однако, чтобы не тратить слишком много места на репозитории с большой сетью, GitHub полагается на Git Alternates. В этой конфигурации при вычислении использования диска для чистого репозитория не учитывается хранилище общих объектов и, таким образом, возвращается «неполное» значение через вызов API.

  Преодоление ограничений сетей плотности смеси: структура выборки и подгонки для мультимодального прогнозирования будущего Усама Маканси, Эдди Илг, Озгюн Чичек, Томас Брокс Международная конференция IEEE по компьютерному зрению и распознаванию образов (CVPR), 2019

  SLIC-суперпиксельная классификация имели аналогичные или лучшие значения общей точности по сравнению с классификацией на основе MRS, но результаты были получены быстро и без параметризации MRS.У этих двух подходов есть потенциал t.

  Линейный агент отбора проб Томпсона. 스크립트 를 사용 하는 ML TensorFlow.js 모바일 및 IoT 용

  cvpr 2019 马上 就 结束 了 ， 前 几天 cvpr 2019 的 全部 论文 也 已经 对外开放 ， 小 伙伴 准备 好 要现 之 路 何其难 所以 助 助 大家 准备 了 cvpr 论文 实现 代码 ， 赶紧 吧！

  Warrick County School Corp mr. brad schneider

  На естественных изображениях количество уровней вывода, очевидно, должно быть больше. Все слои в сети имеют 200 объектов. Для увеличения данных я использовал случайные повороты на +/- 5 градусов с выборкой ближайшего соседа.Для обучения я использовал Адама со скоростью обучения 10-4 и коэффициентом отсева 0,9. Уровень SP используется для векторных функций Superpixel.再 通过 Глобальное среднее объединение 每 一个 图片 生成 一个 вектор характеристик ， 公式 如下 ：

  объявлений Coonhound

  28 июля 2014 г. · Мы начинаем перебирать количество сегментов суперпикселей в строке 18. В этом случае мы исследовать три возрастающих размера сегментов: 100, 200 и 300 соответственно. Мы выполняем суперпиксельную сегментацию SLIC в строке 21.Функция среза принимает только один обязательный параметр, а именно изображение, которое мы хотим создать суперпикселем …

  PIONEER — это генеративная модель нейронной сети, которая изучает, как структурированы определенные виды изображений, такие как лица. Его можно использовать для изменения ваших входных изображений различными умными способами (например, сделать нос больше, женственнее и т. Д.) Без потери резкости на выходе.

  1D зонтичный отбор проб триаланина и WHAM; 1D зонтичный отбор проб триаланина и dTRAM; 1D зонтичный отбор проб триаланина и MBAR; Обычная MD поверхности аланин-дипептида и 2D PMF; 2D зонтичный отбор образцов аланин-дипептида и WHAM; 2D зонтичный отбор образцов аланин-дипептида и MBAR; Модель анизотропной сети 30 сентября 2019 г. · Реализация PyTorch «Классификации изображений с иерархическими мультиграфическими сетями» от BMVC 2019, показывающая, как мы улучшили графические нейронные сети.

  Simple car hud

  Теперь вы можете автоматически синхронизировать свои релизы с SourceForge и использовать преимущества обеих платформ. У вас есть проект на GitHub? Инструмент импорта GitHub позволяет быстро и легко импортировать репозитории проектов GitHub, выпуски, проблемы и вики в SourceForge с помощью нескольких щелчков мышью.

  PyTorch [Основы] — Сэмплеры. Акшадж Верма. 11 апр. · Читать 6 мин. Передайте вес и количество выборок в WeightedRandomSampler. weighted_sampler = WeightedRandomSampler (weights = class_weights_all, num_samples = len (class_weights_all), replace = True).

  Автоматизированный сквозной конвейер для детализированной видеоаннотации с использованием глубоких нейронных сетей Б. Вандерсмиссен, Л. Стерккс, Т. Демейстер, А. Джалалванд, В. Де Неве и Р. Ван де Валле ICMR 2016 (демонстрация ) Гентский университет-IBCN Участие в TAC-KBP 2015 Задача по заполнению слотов холодного старта Л. Стерккс, Т. Демейстер, Дж. Делеу и С. Девелдер TAC 2015 pdf, плакат 25 сентября 2019 г. · TL; DR: Мы предлагаем мини-батч на основе выборки графов метод построения для обучения сверточных сетей глубоких графов на больших графах.Аннотация: Сверточные сети графов (GCN) — мощные модели для обучения представлениям графов с атрибутами. Чтобы масштабировать GCN до больших графиков, современные методы используют различные методы выборки слоев …

  Сахарные планеры для продажи в Колорадо

  Основная статья: PDF Дополнение: PDF Poster: PDF Пожалуйста, рассмотрите возможность цитирования следующего paper, если вы используете эту работу и / или соответствующий код: @inproceedings {gadde16bilateralinception, title = {Суперпиксельные сверточные сети с использованием двусторонних восприятий}, author = {Gadde, Raghudeep and Jampani, Varun and Kiefel, Martin and Kappler, Daniel and Гелер, Питер}, booktitle = {Computer…

  Мы разрабатываем новую дифференцируемую модель для суперпиксельной выборки, которая использует глубокие сети для обучения суперпиксельной сегментации. Получающаяся в результате «сеть суперпиксельной выборки» (SSN) является сквозной обучаемой, что позволяет изучать суперпиксели для конкретных задач с гибкими функциями потерь и имеет быстрое время выполнения.

  Это код, сопровождающий публикацию ECCV 2018 о сетях суперпиксельной выборки. Посетите веб-сайт проекта для получения более подробной информации о документе и общей методологии.Авторские права (C) NVIDIA Corporation, 2018. Все права защищены. Под лицензией CC BY-NC-SA 4.0 (https … Предлагаемая выборка, взвешенная по расстоянию, и потери на основе маржи превосходят популярные тройные потери с полужесткой выборкой (на рисунке показано [электронная почта защищена] в наборе данных Stanford Online Products). Мы оцените наш подход к наборам данных Stanford Online Products, CAR196 и CUB200-2011 для поиска и кластеризации изображений, а также к набору данных LFW для …

  Весь контент, который вы хотите отображать на экране, должен быть в каком теге_

  Суперпиксельные сети дискретизации (ECCV’18).260 · 0 弹 幕 2018-09-15 21:45:27.图 神经 网络 介绍 — Введение в графическую нейронную сеть (GNN). yansicing.

  21 мая 2015 г. · Неоправданная эффективность рекуррентных нейронных сетей. 21 мая 2015 г. В рекуррентных нейронных сетях (RNN) есть что-то волшебное. Я до сих пор помню, как обучал свою первую рекурсивную сеть подписи изображений. В течение нескольких десятков минут обучения моя первая детская модель (с довольно произвольно выбранными гиперпараметрами) начала …

  Биография. Зак Дэвис — аспирант в области когнитивных наук в Нью-Йоркском университете под руководством Боба Редера.Его исследования включают использование вычислительных методов для изучения того, как ограниченные агенты (то есть люди) могут бороться с нашим сложным миром.论文 发布 日期 ： 2017 [AAAI] ¶1. Введение. SPN) 将 输入 图像 的 超 像素 分割 结果 低阶 结构 的 表征 ， 辅助 语义 分割 的 …

  Los angeles apparel

  BDKANN — Искусственная нейронная сеть на основе знаний о биологической области для прогнозирования реакции на наркотики Оливер Сноу , Хоссейн Шарифи Ногаби, Джиалин Лу, Ольга Золотарева, Марк Ли, Мартин Эстер Пейпер.MLCB 2019 (проводится совместно с NeurIPS2019), 14-е заседание по машинному обучению в вычислительной биологии (MLCB)

  Лаборатория интеллектуальных вероятностных систем Департамент компьютерных наук Принстонского университета

  Двойные сети сокращают свои входные данные до все меньших и меньших трехмерных тензоров, наконец, это полностью связанный слой с 4096 единицами. Абсолютная разница между двумя векторами используется в качестве входных данных для линейного классификатора. В целом сеть имеет 38 951 745 параметров, 96% из которых относятся к полносвязному уровню.Пример использования методов класса недостаточной выборки¶ Недостаточная выборка относится к процессу уменьшения количества выборок в большинстве классов. Реализованные методы можно разделить на 2 группы: (i) фиксированная недостаточная выборка и (ii) очистка недостаточной выборки.

  Технические характеристики печи Miller m1

  Стюарт и Эрмон, Надзор за нейронными сетями без использования этикеток с помощью физических и предметных знаний, arxiv 2016; Рекуррентные нейронные сети; Ранзатто и др., Обучение на уровне последовательности с помощью рекуррентных нейронных сетей, arxiv 2015 Альварес-Мелис и Яаккола, ДЕКОДИРОВАНИЕ ДЕРЕВО С ДВУСТОРОННИМИ НЕЙРОННЫМИ СЕТЯМИ, ICLR 2017

  NetMiner 4 — Программное обеспечение для анализа социальных сетей.NetMiner — это прикладное программное обеспечение для исследовательского анализа и визуализации больших сетевых данных на основе SNA (Social Network Analysis). Этот инструмент позволяет исследователям визуально и интерактивно исследовать свои сетевые данные, помогает им обнаруживать основные закономерности и структуры сети.

  Квантовое аппаратно-индуцированное графовое ядро, основанное на выборке гауссовского бозона. Мария Шульд, Камил Брэдлер, Роберт Исраэль, Дайкин Су и Браджеш Гупт; Нейронное исполнение графовых алгоритмов. Петар Величкович, Рекс Ин, Матильда Падовано, Райя Хадселл и Чарльз Бланделл; Классификация коротких текстов с использованием сверточной сети графов.Лаборатория интеллектуальных вероятностных систем Принстонский университет, факультет компьютерных наук

  Justiriser, эпизод 8

  Выровняйте взаимодействие человека с феноменом для выявления причинных генов и сетей, лежащих в основе семей болезней Биоинформатика, 2009, 25 (1): 98-104 [Data] Wanwan Tang, Xuebing Wu, Rui Jiang, Yanda Li Обнаружение эпистатического модуля для исследований случай-контроль: байесовская модель со стратегией выборки Гиббса PLoS Genetics, 2009, (5): e1000464

  мы предлагаем очень быстрый алгоритм суперпиксельного слияния, который не требуется несколько сегментов для получения разнообразия, что снижает вычислительные затраты.