На каких модельных системах можно продемонстрировать: На каких модельных системах можно продемонстрировать образование коацерватных капель в растворе?

Автор: | 07.08.2019

Содержание

Теории происхождения протобиополимеров. Биология 10 класс Захаров



ВОПРОСЫ и ЗАДАНИЯ ДЛЯ ПОВТОРЕНИЯ

Вопрос 1. Что такое коацервация, коацерват?

Коацерват — капли или слои с большей концентрацией коллоида (разведённого вещества) , чем в остальной части раствора того же химического состава.

Коацервация — расслоение коллоидной системы с образованием коллоидных скоплений (коацерватов) в виде двух жидких слоев или капель. Коацервация может возникать в результате частичной дегидратации дисперсной фазы коллоида, являясь начальной стадией коагуляции.

Вопрос 2. На каких модельных системах можно продемонстрировать образование коацерватных капель в растворе?

Например, коацерватную каплю, образованную из белка, гуммиарабика и фосфорилазы, погружают в раствор глюкозо-1-фосфата. Глюкозо-1-фосфат начиняет входить в каплю и полимеризуется в ней в крахмал при действии катализатора - фосфорилазы. Процессы, протекающие и коацерватной капле, изображены в квадратных скобках, а вне их помешены вещества, находящиеся во внешней и среде:

глюкозо-1-фосфат -> [глюкозо-1-фосфат-> крахмал –> мальтоза] —> мальтоза.

За счет образовавшегося крахмала капля растет, что легко может быть установлено как химическим анализом, так и непосредственными микроскопическими измерениями. Если в каплю включить другой катализатор — b-амилазу, крахмал распадается до мальтозы, которая выделяется во внешнюю среду.

Таким образом, возникает простейший метаболизм. Вещество входит в каплю, полимеризуется, обусловливая рост системы. А при распаде веществ продукты этого процесса выходят во внешнюю среду, где их ранее не была.

Вопрос 3. Какие возможности для преодоления низких концентраций органических веществ существовали в водах первичного океана?

Можно выделить ряд возможностей для преодоления низких концентраций органических веществ, существовавших в водах первичного океана:

1. Адсорбция органических веществ первичного океана в мелкопористых, очень тонких глинах приливно-отливной зоны. Это значительно повышало их концентрацию.

2. Локализация данных адсорбентов преимущественно в приливно-отливной и прибойной зоне, что обеспечивало постоянное перемешивание веществ между собой и увеличивало частоту происходящих биохимических реакций.

3. Процессы коацервации, которые позволяли сконцентрироваться полимерам в пределах одной капли при крайне низкой их концентрации в растворе.

Вопрос 4. Что собой представляет мир РНК и каково его значение для начальных этапов эволюции жизни на Земле?

Ученые полагают, что несмотря на ключевую роль белков в обмене веществ современных живых организмов, первыми «живыми» молекулами были не белки, а нуклеиновые кислоты, а именно рибонуклеиновые кислоты (РНК).

Вопрос 5. В чем заключается преимущество для взаимодействия органических молекул в зонах высоких концентраций веществ?

В зонах высоких концентраций веществ повышаются частота и избирательность контактов между органическими молекулами, а следовательно, и скорость образования протобионтов.

ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ

Вопрос 1. Предположите, могут ли в современных земных условиях образовываться небиологическим путем органические молекулы; коацерваты. Обоснуйте свою точку зрения.

Из того, что мы знаем о происхождении жизни на Земле, ясно, что процесс возникновения живых организмов из простых органических соединений был крайне длительным. Чтобы на Земле зародилась жизнь, понадобился длившийся много миллионов лет эволюционный процесс, в течение которого сложные молекулярные структуры, прежде всего нуклеиновые кислоты и белки, прошли отбор на устойчивость, на способность к воспроизведению себе подобных. Если сейчас на Земле где-нибудь в районах интенсивной вулканической деятельности и могут возникнуть достаточно сложные органические соединения, то вероятность сколько-нибудь продолжительного существования этих соединений ничтожна. Они немедленно будут окислены или использованы гетеротрофными организмами.

Жизнь возникла на земле абиогенным путем. В настоящее время живое происходит только от живого (биогенное происхождение).

Возможность повторного возникновения жизни на Земле исключена.

Вопрос 2. Как, по вашему мнению, происходило становление системы синтеза белков у протобионтов?

Предбиологическая эволюция протобионтов осуществлялась в трех главных направлениях. Важное значение имело совершенствование каталитической (ферментной) функции белков. Один из путей, дающих требуемый результат, заключается, по-видимому, в образовании комплексов металлов с органическими молекулами. Так, включение железа в порфириновое кольцо гемоглобина увеличивает его каталитическую активность в сравнении с активностью самого железа в растворе в 1000 раз. Развивалось такое свойство биологического катализа, как специфичность.

Вопрос 3. Каковы перспективы эволюции коацерватов, полученным экспериментальным путем, в окружающей среде?

Из того, что мы знаем о происхождении жизни на Земле, ясно, что процесс возникновения живых организмов из простых органических соединений был крайне длительным.

Жизнь возникла на земле абиогенным путем. В настоящее время живое происходит только от живого (биогенное происхождение). Возможность повторного возникновения жизни на Земле исключена. Коацерваты, полученные экспериментальным путем не смогут эволюционировать в окружающей среде.

Модели коацерватов - Биология в вопросах и ответах

На каких модельных системах можно продемонстрировать образование коацерватных капель в растворе?

Например, коацерватную каплю, образованную из белка, гуммиарабика и фосфорилазы, погружают в раствор глюкозо-1-фосфата. Глюкозо-1-фосфат начинает входить в каплю и полимеризуется в ней в крахмал при действии катализатора — фосфорилазы. Процессы, протекающие в коацерватной капле, изображены в квадратных скобках, а вне их помещены вещества, находящиеся во внешней среде:

глюкозо-1-фосфат → [глюкозо-1-фосфат → крахмал → мальтоза] → мальтоза.

За счет образовавшегося крахмала капля растет, что легко может быть установлено как химическим анализом, так и непосредственными микроскопическими измерениями.

Если в каплю включить другой катализатор — 6-амилазу, крахмал распадается до мальтозы, которая выделяется во внешнюю среду.

Таким образом, возникает простейший метаболизм. Вещество входит в каплю, полимеризуется, обусловливая рост системы. А при распаде вещества продукты этого процесса выходят во внешнюю среду, где их ранее не было.

Другая схема иллюстрирует опыт, где полимером является полинуклеотид. Капля, состоящая из белка-гистона и гуммиарабика, окружена раствором АДФ. Поступая в каплю, АДФ полимеризуется под влиянием полимеразы в полиадениловую кислоту, за счет которой капля растет, а неорганический фосфор поступает во внешнюю среду:

АДФ → [АДФ → Поли-А + Ф] → Ф.

При этом капля за короткий срок увеличивается в объеме более чем в 2 раза.

Как в случае синтеза крахмала, так и при образовании полиадениловой кислоты в качестве исходных веществ в окружающий раствор вносили богатые энергией (макроэргические) соединения. За счет энергии этих соединений, поступающих из внешней среды, и происходил синтез полимеров и рост коацерватных капель.

В другой серии опытов академиком А. И. Опариным и его сотрудниками было продемонстрировано, что и в самих коацерватных каплях могут протекать реакции, связанные с рассеиванием энергии.

ХОДОВЫЕ ИСПЫТАНИЯ | Aker Arctic

 

Чтобы гарантировать, что будущие суда будут способны выполнять требуемые задачи, судовладельцы включают в построечную спецификацию различные требования: ледопроходимость в ровном льду, в торосистом льду,  швартовые характеристики, манёвренность и другие. Невыполнение этих требований верфью, как правило, чревато штрафами, также возможен отказ судовладельца принять судно. Полномасштабные сдаточные испытания — единственный способ для верфей подтвердить, что требования судовладельцев выполнены. В связи с возможными финансовыми претензиями из-за невыполнения требований, обе стороны, как судовладелец, так и верфь заинтересованы в обладании знаниями о точных характеристиках судна.

Акер Арктик имеет богатый опыт планирования и проведения ходовых испытаний в ледовых условиях.

Нами проведено более чем 200 испытаний по всему миру. Знание Акер Арктик мирового океана, гарантирует нашим клиентам, что испытания будут проводиться в ледовых условиях, максимально приближенным к требованиям спецификации. Накопленная база данных результатов ходовых и модельных испытаний, вместе с нашим опытом в проектировании судов, позволяют снизить экстраполяцию полученных характеристик до минимума. Наши инженеры обладают глубокими знаниями различных судовых систем и могут диагностировать потенциальные проблемы на месте, обеспечив тем самым максимальную эффективность проведения ходовых испытаний.

Подготовка к проведению ходовых испытаний начинается на ранней стадии проектирования судна, чтобы все технические характеристики могли быть легко проверены. Акер Арктик помогает клиентам понять до подписания контракта на строительство судна, с какой точностью можно будет измерять различные параметры для того, чтобы избежать потенциальных рисков. В дальнейшем определяется план проведения испытаний, который включает измерения как характеристик судна, так и ледовой обстановки, а также требования к анализу и представлению результатов.

Необходимое для проведения полномасштабных натурных испытаний оборудование является портативным и может быть доставлено практически в любую точку земного шара. По окончании испытаний высококвалифицированные сотрудники Акер Арктик проведут анализ полученных данных и представят их клиентам. При наличии специфических требований Акер Арктик привлекает субподрядчиков.

Услуги Акер Арктик по проведению ходовых испытаний включают в себя:
• Определение измеримых параметров
• Подготовка плана испытаний
• Обеспечение необходимого оборудования
• Проведение испытаний
• Анализ натурных данных

Дополнительные услуги, например, рекламные видеоролики и обучение для судовых операторов могут быть предоставлены по запросу.

Volkswagen представляет новый Touareg

  • Volkswagen задает новые стандарты в сегменте премиальных внедорожников
  • Touareg воплощает достижения марки в области дизайна, технологий, управляемости и комфорта
  • Во всем мире произведено около 1.
    000.000 Touareg

Марка Volkswagen представила третье поколение внедорожника Touareg. Премьера флагмана, состоявшаяся в рамках крупнейшей кампании Volkswagen по развитию модельного ряда, призвана продемонстрировать последние достижения инженеров и дизайнеров марки. Новый Touareg является одним из лидеров в классе премиальных внедорожников за счет своего выразительного дизайна, инновационных технологий, удобства и управляемости, а также высокого качества отделочных материалов и сборки в целом.

Третье поколение модели, оснащенное системами помощи водителю следующего поколения, новейшим освещением и информационно- развлекательными системами, демонстрирует видение Volkswagen мобильности будущего. Однако Touareg покоряет не только инновациями, но и своими выдающимися динамическими характеристиками.

Крупнейшими рынками для нового Touareg станут Китай, Европа и Россия. Мировые продажи предыдущих поколений модели составили почти 1.

000.000 автомобилей. Touareg третьего поколения сочетает в себе высокий уровень комфорта и динамики и является наиболее технически усовершенствованной моделью Volkswagen.

Премьера Innovision Cockpit

В Touareg третьего поколения марка Volkswagen впервые представила цифровую приборную панель Innovision Cockpit. Она состоит из цифровой приборной панели Digital Cockpit с 12- дюймовым дисплеем и новейшей информационно-развлекательной системой Discover Premium с 15-дюймовым дисплеем. Обе технологии формируют единый операционный, информационный, коммуникационный и развлекательный блок, которому не нужны традиционные органы управления вроде кнопок или переключателей. Обеспечивая интуитивно понятный контроль и максимальную персонализацию, новый Touareg уже сегодня демонстрирует, как будет выглядеть цифровой интерьер будущего.

Цифровая персонализация

Innovision Cockpit используется для того, чтобы адаптировать системы помощи водителю, настройки рулевого управления и параметры комфорта в соответствии с личными предпочтениями водителя и пассажиров. Volkswagen Touareg подстраивается под своего владельца с помощью технологий подключения к Сети и специальных программ, управляемых с помощью цифровых интерфейсов и многофункционального рулевого колеса.

Сочетание инновационных технологий

Флагман Volkswagen предлагает самую широкую линейку систем помощи водителю в сочетании с высокой управляемостью и непревзойденным комфортом. Среди них: система помощи водителю при движении в темное время суток Night Vision (регистрация инфракрасного излучения, исходящего от людей и животных, с помощью тепловизора), система Roadwork Lane Assist (полуавтоматическое рулевое управление и удержание автомобиля в пределах полосы, ускорение и торможение до 60 км/ч), система Front Cross Traffic Assist (помощь при пересечении перекрестков), активное управление полным приводом (повышение маневренности автомобиля), активная система компенсации кренов со стабилизаторами поперечной устойчивости на электромеханическом управлении, светодиодные матричные передние фары IQ. Light с интерактивным управлением с помощью камеры, а также проекционный дисплей Windshield Head-up Display, информация которого выводится непосредственно на лобовое стекло Touareg.

В новом Touareg все технологии объединены в единую систему, управляемую через центральный блок, благодаря чему поездки становятся более безопасными, удобными и интуитивно понятными, чем когда-либо.

Новые габариты и облегченная конструкция

По сравнению с моделью второго поколения, новый Touareg стал немного шире и длиннее. Пропорции кузова стали гармоничнее, а внутреннее пространство — больше, что позволило значительно увеличить объем багажного отсека с 697 до 810 литров (со сложенными задними сиденьями). Багаж можно скрыть от посторонних глаз с помощью убирающейся шторки багажного отделения на электрическом приводе. Несмотря на увеличенную длину и ширину автомобиля, его кузов стал на 106 кг легче за счет использования в его конструкции смешанного алюминия (48%) и высокотехнологичных сталей (52%).

Двигатели

На российском рынке модель будет доступна с тремя вариантами двигателей на выбор: двухлитровым бензиновым TSI мощностью 249 л.с., трехлитровым бензиновым V6 340 л.с. и трехлитровым дизельным V6 мощностью 249 л.с.

Кампания Volkswagen по расширению линейки SUV

Новый Touareg — еще одна премьера в рамках крупнейшей кампании Volkswagen по расширению модельного ряда. Помимо нее, в модельную линейку SUV входят новые T-Roc, Tiguan, Tiguan Allspace и Teramont/Atlas. В скором времени Volkswagen также представит компактный кроссовер T-Cross. А уже в 2020 году начнется серийное производство первого полностью электрического кроссовера Volkswagen I. D. CROZZ.

Detecting and Characterizing Protein Self-Assembly In Vivo by Flow Cytometry

Обнаружение олигомеров, которые не образуют пункту

Ранее мы применяли DAmFRET для характеристики разделения белковой фазы, что обычно приводит к образованию крупных белковых сборок, которые также могут быть обнаружены с помощью флуоресценции микроскопии. Чтобы продемонстрировать применимость DAmFRET к дифракционно-ограниченным протеиновым сборкам, мы проанализировали биохимически хорошо охарактеризованный белок, который образует дискретные гомо-гептамы, которые слишком малы, чтобы быть визуализированы световой микроскопией: человек ко-чаперонин, HSPE114. Мы сравнили профили DAmFRET дрожжевых клеток, выражающих mEos3.1 в одиночку, или HSPE1-mEos3.1. Последний продемонстрировал единые положительные значения AmFRET, в то время как бывший выставлены незначительные AmFRET(рисунок 3A). Изображения клеток, полученных цитометром потока изображений (см. Таблица Материалов) показали диффузную флуоресценцию во всех каналах-доноре, FRET и приемце, для обеих mEos3.1- и HSPE1-mEos3.1-expressing клеток (рисунок3B). Чтобы подтвердить этот вывод при более высоком оптическом разрешении, мы использовали конфокальной микроскопии для захвата z-стеков для нескольких полей клеток. Действительно, флуоресценция была равномерно распределена по всему цитозолу, без каких-либо обнаруживаемых пунктуры, независимо от того, клетки выразили HSPE1-mEos3. 1 или фторофора в одиночку (Рисунок 3C). Обратите внимание, что характеризуется Kd HSPE1 составляет около 3 мкм, что немного ниже чувствительности нашей системы, и, следовательно, мы не наблюдаем сигмоидальной связи FRET к концентрации, что можно было бы ожидать для этого дискретного гомо-олигомера. Тем не менее, мы пришли к выводу, что DAmFRET надежно обнаруживает растворимые гомо-олигомеризации в vivo с разрешением одной клетки.

Обнаружение нуклеационных сборок с ограниченным

Чтобы продемонстрировать способность DAmFRET различать дискретные гомо-олигомеры от нуклеационных сборок, таких как прионы, мы проанализировали воспалительный белок АСК. В то время как WT ASCPYD образует нити in vivo,неактивный мутант R41E ASCPYD не9,10. Мы выразили в дрожжевых клетках либо mEos3.1 в одиночку, или mEos3.1 сливается с WT или R41E ASCPYD. Дрожжевые клетки, выражающие только фторофор или мутантную форму ASCPYD, продемонстрировали незначительный AmFRET на протяжении всего диапазона концентрации, что указывает на неспособность к самовзаимодействию. В отличие от этого, WT ASCPYD выставил профиль DAmFRET с двумя популяциями: одна с незначительной AmFRET, а другая с высоким AmFRET(рисунок 4A). Как подтверждено флуоресценции изображения(Рисунок 4B), эти популяции представляют клетки, которые содержат только растворимый белок или вместо этого содержат в основном самособранный белок, соответственно. Разрывные отношения между популяциями и тот факт, что они возникают при перекрывающихся концентрациях, указывают на то, что ядровой барьер стабилизирует мономерную форму белка и может удерживать его от сборки в течение всего эксперимента 8.Разрыв в AmFRET между двумя популяциями указывает на то, что, как только нуклеация происходит, он почти мгновенно шаблоны других мономеров в собранной форме и достигает нового устойчивого уровня состояния AmFRET. DAmFRET подтвердил предыдущие структурные данные, что точка мутант ASCPYD R41E нарушил нуклеацию через концентрации, достижимые этой системой выражения (Рисунок 4A).

Применимость DAmFRET в клетках млекопитающих

Хотя дрожжевые клетки являются идеальными клетками-хозяевами для DAmFRET, мы хотели расширить применимость DAmFRET на клетки млекопитающих. Чтобы избежать гибели клеток, вызванной функциональными полимерами ASC, мы протестировали DAmFRET в клетках HEK293T, в которых отсутствует экспрессия каспазы-1. Мы выразили те же белки в клетках HEK293T, как и в дрожжевых клетках на рисунке 4A. Полученные профили DAmFRET в клетках HEK293T качественно напоминают профили в дрожжевых клетках(рисунки 4A,C). DAmFRET, таким образом, служит наиболее универсальным методом in vivo для обнаружения и количественной оценки самосборки ядер ногой белка при одноклеточном разрешении с высокой пропускной мощностью независимо от наличия микроскопически видимой puncta, а также типа клеток.


Рисунок 1 : Обзор экспериментального дизайна для С. церевизия. Эта цифра была адаптирована из Хан и др.8 с разрешения. (A) 2 "плазмидная карта, показывающая открытую рамку чтения для белка интерес, помечены фотоконвертируемых mEos3.1 и управляется индуцируемых промоутер. (B) При преобразовании в дрожжевые клетки, 2 "система репликации приводит к высокой изменчивости числа копий среди клеток. Это изменение, в сочетании с транскрипционным шумом от промоутера GAL1, приводит к широкому распределению экспрессии белка в популяции клеток. (C) Экспериментальный обзор для дрожжей DAmFRET асссс. Для обеспечения здоровых клеток для ассеа, колонии сначала прививаются для распространения более 16 ч в синтетических носителях, содержащих не вызывающий источник углерода, декстроза. После пролиферации клетки передаются в синтетические носители, содержащие индуцирующий источник углерода, галактоза, в течение 16 ч. После индукции клетки частично и равномерно фотопреобразуются при воздействии 405 нм света. (D) Образцы затем анализируются с помощью цитометрии потока изображений. Спектры и интенсивность зеленого и красного mEos3.1 делают их хорошо подходит для донора и приемца FRET, соответственно. Когда в непосредственной близости друг от друга, как это происходит в полимере, изображенном в нижней клетке, красные молекулы будут флуоресценции при возбуждении зеленых молекул (FRET). (E) Участок донора против приемного интенсивности, показывающие тесные линейные отношения на фотоконверсии, показывая, что эффективность фотоконверсии не зависит от уровня выражения. (F) Рассеянный участок среднего приемования против донорской интенсивности от популяций клеток, выражающих различные mEos-тегами белков, как в растворимых, так и в амилоидных формах, показывая, что на эффективность фотоконверсии не влияет слияние партнер или растворительность (бары ошибок указывают на стандартное отклонение биологических трипликетов). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.


Рисунок 2 : Стратегия DAmFRET gating для данных цитометрии потока изображений. Стратегия Gating используется для анализа только сосредоточенных, необезвренных одиночных клеток, которые имеют низкую аутофлуоресценцию и выражают флуоресцентный белок. (A) Иерархия ворот, чтобы получить хорошо ориентированные, живые, одиночные ячейки для анализа. (B) Гистограмма градиента RMS канала яркого поля. Это измерение позволяет подбирать клетки, которые должным образом сосредоточены под передаваемым светом. (C) Плотность сюжета круговорота по сравнению с областью, показывающей закрытое население небраченных сферических одиночных ячеек. (D) Плотность участка, показывающего автофлуоресценцию (Ch07) против донорской флуоресценции (Ch02) интенсивность, показывающая отдельные популяции выражающихся клеток (закрытых) и темных клеток. (E) Рассеянный участок донора против приемного интенсивности, показывающие явную потерю в донорской флуоресценции в подмножестве клеток, в результате FRET между донором и принимающим флюорофорами. (F) Окончательный участок DamFRET. Клетки, содержащие разобранный белок, сосредоточены вокруг нулевого AmFRET, в то время как клетки, содержащие самособранный белок, обладают положительным значением AmFRET. Две перекрывающиеся популяции в сюжете свидетельствуют о конечном барьере для nucleating, что белок в более высоком порядке сборки, такие как амилоиды. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.


Рисунок 3 : Репрезентативные данные мономерных и гетемерных белков по цитометрии потока и микроскопии. (A) DAmFRET профиль мономерного белка mEos3.1 (слева) и heptameric HSPE1 помечены mEos3.1 (справа) показаны увеличение соотношения метрических ФРЕТ в результате гомотипической сборки. (B) Изображения из цитометра, клеток, выражающих mEos3.1 (слева) и HSPE1 (справа), показанные во всех захваченных каналах. (C) Репрезентативные изображения дрожжевых клеток, выражающих мономерные mEos3.1 (слева) и HSPE1 (справа). Изображения представляют собой суммапрогнозные проекции конфокальных ломтиков. По крайней мере, пятьдесят клеток были изображены, чтобы подтвердить это наблюдение. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.


Рисунок 4 : Профили DAmFRET показывают аналогичное поведение самосборки человека ASCPYD белок в S. cerevisiae и HEK293T клетки. (A) Плотность участков, показывающих AmFRET против цитозолической концентрации (в ММ) mEos3.1 (слева), или mEos3.1 сливается с WT (в центре) или мономеризации мутант ASCPYD (справа) в S. cerevisiae. (B) Изображения из цитометра, клеток из нижних и верхних ворот (левая и центральная панели, соответственно), выражающие WT ASCPYD; и ячеек, выражающих ASCPYD R41E указанных ворот (правая панель). (C) Плотность участков, показывающих AmFRET против интенсивности приема для той же серии белков, как в (A), но выражается в клетках HEK293T. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

Карта сайта

  • Институт
    • Дирекция
    • Устав
    • Характеристика
    • Аттестация
    • ПРОГРАММА РАЗВИТИЯ
    • ЦКП
    • Лаборатории
    • Сотрудники
    • Публикации
    • Диссертационный совет
    • Диссертации
    • Конференции
    • Галерея
    • История
    • RNS
    • Противодействие коррупции
    • Вакансии
  • Лаборатории
  • Сотрудники
    • Список сотрудников
    • Авторам
    • Публикации
    • Этическая комиссия
    • Службы
    • Охрана труда
    • Профком
    • Закупки
    • Аффилиация
    • Финансирование от ИВНД
  • Аспирантура
    • Новости аспирантуры
    • Соискателям
    • Правила приема в 2020 году
    • Учебные программы
    • Нормативные документы
    • Договоры
    • Аспирантам
    • Апробации и защиты
    • Журнальный клуб
    • BioN
    • Семинар "Мозг" МГУ
    • Лекторий
    • BioInteractive (лекции)
    • TED Video
    • Science Trends
    • CURSERA
    • Online Education
    • Science Education JoVE
    • Free Online Open Courses
    • Videolectures
  • Библиотека
    • Новые поступления
    • ЖВНД
    • Контакты
    • Итернет ресурсы
    • Отечественная периодика
    • Иностранная периодика
    • История библиотеки
    • eLIBRARY RU
    • TACC
    • Science Direct
    • Википедия
    • Викимедиа
    • Scholarpedia
    • PubMed
    • OpenAccessLibrary
    • PLOS ONE
    • Frontiers
    • ARXIV
    • BioRxiv
    • CogjournalRU
    • Psychology in Russia
    • Портал психологических изданий
    • BIDS
    • Brain Data Bases
    • NEST simulator
    • Virtual brain

Безупречный Audi Q8 и новая линейка полноразмерных автомобилей бренда

Все модели новой линейки полноразмерных автомобилей Audi отличаются неповторимым и безупречным дизайном. Общая черта всех автомобилей семейства — это характерная выразительная окантовка над колесными арками, выполненная в стиле классических моделей quattro. Четко очерченные формы только усиливают это впечатление. На моделях с индексом «А» фирменная радиаторная решетка Singleframe получила более узкую и растянутую форму. У нового Audi Q8 она выполнена в виде восьмиугольника, что дополнительно выделяет автомобиль и подчеркивает его неповторимый характер. Новый язык дизайна Audi объединен общими фирменными чертами, но при этом выражает пять абсолютно разных характеров.

Audi A8 — первая модель марки, над обликом которой работал новый главный дизайнер Audi Марк Лихте. Флагманский седан представительского класса ознаменовал начало нового фирменного стиля бренда с четырьмя кольцами. Безупречный Audi A8 — это воплощение элегантности, изысканности и в то же время прогрессивности, а динамичный Audi A7 выражает всю суть нового стиля марки, который впервые был продемонстрирован публике на примере шоу-кара Audi prologue в 2014 году. Седан бизнес-класса Audi A6 сочетает в себе непревзойденную практичность, передовые технические решения и выверенные, безупречные пропорции. В универсале Audi A6 Avant это сочетание формы и функциональности подчеркнуто стремительной формой кузова с ниспадающей линией крыши, эффектно переходящей в скошенную заднюю стойку. Наконец, безупречный Audi Q8 с характерной восьмиугольной решеткой радиатора по-новому обыгрывает фирменный стиль марки в сегменте кроссоверов.

Световые приборы новых моделей олицетворяет собой синтез революционного дизайна и высоких технологий. Впервые движение света используется для достижения максимального эффекта: подсветка отдельных элементов передних фар и задних фонарей, загорающаяся при открытии и закрытии автомобиля, подчеркивает уникальный характер моделей Audi. Новые Audi A8, A7 и Q8 получили широкую световую полосу, которая делает автомобиль узнаваемым даже издалека. Инновационный дизайн автомобилей Audi подчеркивает лидирующую роль компании и делает технологии видимыми в буквальном смысле слова.

Чистота линий — это новый премиум. Минималистичный дизайн интерьера формируют четкие горизонтальные линии и черные глянцевые поверхности. Лаконичный и элегантный интерьер создает ощущение простора. В Audi A8 и Audi Q8 передняя панель симметрична, а в Audi A7 и Audi A6 консоль немного развернута к водителю, а дисплеи, заключенные в алюминиевую окантовку, разбиты на несколько отдельных блоков. Атмосферу спокойствия подчеркивает опциональная контурная подсветка салона, которую можно настроить в зависимости от предпочтений клиента.

Что такое модель?

Модель может быть разных форм, размеров и стилей. Важно подчеркнуть, что модель - это не реальный мир, а просто человеческая конструкция, чтобы помочь нам лучше понять системы реального мира. Как правило, все модели имеют ввод информации, информационный процессор и вывод ожидаемых результатов. Методология моделирования для учителей физики (дополнительная информация) (1998 г.) дает набросок общей структуры модели, которая полезна для обучения геонаукам. В «Моделировании окружающей среды» Эндрю Форд дает философское обсуждение того, что такое модели и почему они полезны.Стоит взглянуть на первые несколько абзацев главы 1 книги Форда.

Ключевые особенности, общие с разработкой любой модели:

  • необходимо сделать упрощающие предположения;
  • граничные условия или начальные условия должны быть определены;
  • следует понимать диапазон применимости модели.

Типы моделей:

Ниже мы выделяем 4 типа моделей для обсуждения и справки. Перейдите по ссылке на тип модели, чтобы ознакомиться с ее использованием в классе и примерами занятий.На практике хорошо разработанная модель реальной системы, вероятно, будет содержать аспекты каждого отдельного типа модели, описанного здесь.
Концептуальные модели - это качественные модели, которые помогают выделить важные связи в реальных системах и процессах. Они используются в качестве первого шага при разработке более сложных моделей. Интерактивные демонстрации лекций Интерактивные демонстрации представляют собой физические модели систем, которые можно легко наблюдать и которыми можно легко управлять и которые имеют характеристики, аналогичные ключевым характеристикам более сложных систем в реальном мире.Эти модели могут помочь преодолеть разрыв между концептуальными моделями и моделями более сложных систем реального мира. Математические и статистические модели включают решение соответствующего уравнения (й) системы или характеристику системы на основе ее статистических параметров, таких как среднее значение, режим, дисперсия или коэффициенты регрессии. Математические модели включают аналитические модели и численные модели. Статистические модели полезны для выявления закономерностей и лежащих в основе отношений между наборами данных.
Обучение с помощью визуализаций Под этим мы подразумеваем все, что может помочь визуализировать, как работает система.Модель визуализации может быть прямой связью между данными и некоторым графическим или графическим выводом или может быть последовательно связана с каким-либо другим типом модели, чтобы преобразовать ее вывод в визуально полезный формат. Примеры включают пакеты 1-, 2- и 3-D графики, наложения карт, анимацию, обработку изображений и анализ изображений.

Несколько дополнительных цитат, относящихся к использованию моделей и развитию теорий, включают:

  • «Все модели неправильные, но некоторые полезны». Джордж Э.Box
  • «Сделайте свою теорию как можно проще, но не проще». А. Эйнштейн
  • «На каждый сложный вопрос есть простое и неправильное решение». А. Эйнштейн.

Ссылки

Научное моделирование - Science Learning Hub

В науке модель - это представление идеи, объекта или даже процесса или системы, которые используются для описания и объяснения явлений, которые нельзя испытать напрямую. Модели играют центральную роль в том, что делают ученые, как в своих исследованиях, так и при передаче своих объяснений.

Модели - это мысленно-визуальный способ связи теории с экспериментом, и они направляют исследования, будучи упрощенными представлениями воображаемой реальности, которые позволяют строить и проверять предсказания экспериментально.

Почему ученые используют модели

У моделей есть множество применений - от предоставления способа объяснения сложных данных до представления в качестве гипотезы. Ученые могут предложить несколько моделей для объяснения или предсказания того, что может произойти в определенных обстоятельствах.Часто ученые спорят о «правильности» своей модели, и в процессе модель будет развиваться или отвергаться. Следовательно, модели занимают центральное место в процессе накопления знаний в науке и демонстрируют, насколько научное знание носит условный характер.

Представьте себе модель, показывающую Землю - глобус. До 2005 года глобусы всегда были художественным изображением того, как, по нашему мнению, выглядела планета. (В 2005 году был создан первый глобус с использованием спутниковых снимков НАСА.) Первый известный глобус (150 г. до н.э.) был не очень точным.Земной шар был построен в Греции, поэтому, возможно, на нем был изображен только небольшой участок земли в Европе, и на нем не было бы Австралии, Китая или Новой Зеландии! Поскольку объем знаний накапливался за сотни лет, модель улучшалась до тех пор, пока к тому времени, когда глобус, сделанный из реальных изображений, был создан, не было заметной разницы между изображением и реальной вещью.

Построение модели

Ученые начинают с небольшого количества данных и с течением времени создают лучшее и лучшее представление о явлениях, которые они объясняют или используют для предсказания.В наши дни многие модели, скорее всего, будут математическими и запускаются на компьютерах, а не являются визуальным представлением, но принцип тот же.

Использование моделей для прогнозирования

В некоторых ситуациях ученые разрабатывают модели, чтобы попытаться предсказать вещи. Лучшими примерами являются модели климата и изменение климата. Люди не в полной мере осознают влияние, которое они оказывают на планету, но мы знаем много о круговоротах углерода, круговоротах воды и погоде. Используя эту информацию и понимание того, как эти циклы взаимодействуют, ученые пытаются выяснить, что может произойти.Модели также полагаются на работу ученых по сбору качественных данных для их использования. Чтобы узнать больше о работе по сопоставлению данных для моделей, ознакомьтесь с проектом Арго и работой, проводимой по сбору крупномасштабных данных о температуре и солености, чтобы понять, какую роль океан играет в климате и изменении климата.

Например, они могут использовать данные, чтобы предсказать, каким будет климат через 20 лет, если мы продолжим производить углекислый газ с нынешними темпами - что может случиться, если мы произведем больше углекислого газа, и что произойдет, если мы произведем меньше.Результаты используются для информирования политиков о том, что может случиться с климатом и что можно изменить.

Еще одно распространенное использование моделей - в управлении рыболовством. Рыболовство и продажа рыбы на экспортные рынки - важная отрасль для многих стран, включая Новую Зеландию (стоимость 1,4 миллиарда долларов в 2009 году). Однако чрезмерный вылов рыбы представляет собой реальный риск и может привести к разрушению рыболовных угодий. Ученые используют информацию о жизненных циклах рыб, моделях размножения, погоде, прибрежных течениях и средах обитания, чтобы предсказать, сколько рыбы можно выловить из определенного района, прежде чем популяция сократится до уровня, при котором она не сможет восстановиться.

Модели также можно использовать, когда полевые эксперименты слишком дороги или опасны, например модели, используемые для прогнозирования распространения огня в автодорожных туннелях и возможного возникновения пожара в здании.

Как узнать, работает ли модель?

Модели часто используются для принятия очень важных решений, например, сокращение количества рыбы, которую можно выловить в каком-либо районе, может привести к прекращению деятельности компании или помешать рыбаку сделать карьеру, которая была в его семье в течение нескольких поколений. .

Затраты, связанные с борьбой с изменением климата, почти невообразимы, поэтому важно, чтобы модели были правильными, но часто это случай использования самой лучшей информации, доступной на сегодняшний день. Модели необходимо постоянно тестировать, чтобы убедиться, что используемые данные предоставляют полезную информацию. Ученые могут задать вопрос о модели: соответствует ли она данным, которые мы знаем?

Для изменения климата это немного сложно. Это может соответствовать тому, что мы знаем сейчас, но достаточно ли мы знаем? Один из способов проверить модель изменения климата - запустить ее в обратном направлении.Может ли он точно предсказать, что уже произошло? Ученые могут измерить то, что происходило в прошлом, поэтому, если модель соответствует данным, она считается более надежной. Если это не подходит, пора поработать еще раз.

Этот процесс сравнения прогнозов модели с наблюдаемыми данными известен как «наземная проверка». Для управления рыболовством наземная проверка включает в себя отбор проб рыбы в разных районах. Если в регионе не так много рыбы, как предсказывает модель, пора поработать еще раз.

Узнайте больше о наземных проверках с помощью спутников для измерения толщины морского льда. Здесь ученые проверяют спутниковые данные о толщине льда в Антарктиде, чтобы их можно было использовать для моделирования того, как климат Земли, температура моря и уровень моря могут изменяться.

Природа науки

Модели всегда играли важную роль в науке и продолжают использоваться для проверки гипотез и прогнозирования информации. Часто они неточны, потому что у ученых может не быть всех данных.Важно, чтобы ученые тестировали свои модели и были готовы улучшать их по мере появления новых данных. Построение модели может занять время - на создание точного глобуса потребовалось более 2000 лет - будем надеяться, что точная модель изменения климата займет значительно меньше времени.

Понятия подобия для моделей системной биологии | Брифинги по биоинформатике

Абстрактные

Модели системной биологии быстро становятся сложнее, размерами и числом.При построении больших моделей исследователи полагаются на программные инструменты для поиска, сравнения, комбинирования и объединения моделей, а также для контроля версий. Эти инструменты должны иметь возможность количественно определять различия и сходства между вычислительными моделями. Однако в зависимости от конкретного приложения понятие «сходство» может сильно различаться. Общее понятие подобия моделей, применимое к различным типам моделей, до сих пор отсутствует. Здесь мы проводим обзор существующих методов сравнения моделей, вводим количественные меры для определения сходства моделей и обсуждаем возможные применения комбинированных мер подобия.Чтобы представить сравнение моделей в качестве общей проблемы, мы описываем теоретический подход к определению и вычислению сходств, основанный на сочетании различных аспектов модели. Шесть аспектов, которые мы определяем как потенциально значимые для сходства, включают базовое кодирование, ссылки на биологические объекты, количественное поведение, качественное поведение, математические уравнения и параметры, а также структуру сети. Мы утверждаем, что будущие меры сходства выиграют от объединения этих аспектов модели гибкими, ориентированными на проблему способами, чтобы имитировать интуицию пользователей о сходстве моделей и поддерживать сложный поиск моделей в базах данных.

Введение

«За последние несколько десятилетий математические модели молекулярных и генных сетей стали важной частью исследовательского инструментария для бионаук» [1]. Математические модели - это формальные представления природных систем, которые могут помочь ответить на вопросы о сложной системе, которую они представляют [2]. Согласно Роберту Розену, модель устанавливает модельное отношение между формальной и естественной системой: формальная система кодирует естественную систему, а выводы, сделанные в формальной системе, могут быть интерпретированы (декодированы) как утверждения о естественной системе [3].Модели системной биологии служат абстракциями биологических систем. Биохимические модели, например, связывают компоненты модели, такие как математические выражения, объекты или переменные, с биохимическими объектами, такими как виды молекул или химические реакции. В зависимости от решаемых научных вопросов и имеющихся данных, биологическая система может быть описана моделями различных масштабов и уровней детализации, отражающих различные взгляды на систему.

В этой статье мы сосредоточимся на моделях системной биологии.Модели системной биологии могут быть основаны на ряде математических формализмов [1]. Здесь, опять же, выбор того или иного подхода во многом зависит от типа задаваемого вопроса и от имеющихся данных [2]. Метаболические и сигнальные пути обычно моделируются системами обыкновенных дифференциальных уравнений, а полученные модели известны как кинетические модели. Более крупные метаболические системы обычно описываются сетевыми моделями на основе ограничений, которые фиксируют стационарные метаболические потоки, но игнорируют кинетику ферментов.Динамика экспрессии генов может быть смоделирована кинетическими моделями, случайными процессами или дискретными динамическими процессами, такими как булевы сети [4]. Модели пространственных ячеек могут даже включать уравнения в частных производных. Кроме того, рост синтетической биологии и моделирования целых организмов требует гибридного моделирования.

Поскольку количество и сложность моделей быстро увеличивается, многие из них теперь формально закодированы в стандартных форматах для обработки и обмена между различными программными инструментами. Язык разметки системной биологии (SBML) [5] и CellML [6] - это два стандарта de facto на основе XML, которые кодируют сущности и взаимодействия в биологических моделях. Оба обеспечивают функциональную совместимость программного обеспечения в разнообразном ландшафте программного обеспечения для моделирования, визуализации и моделирования [7]. Для дальнейшей стандартизации представления моделей и обеспечения возможности взаимодействия между ними биологическое значение компонентов модели может быть определено семантическими аннотациями, которые связывают компоненты (например,грамм. переменная, представляющая концентрацию глюкозы) к общим идентификаторам, определенным в онтологиях или общедоступных базах данных (например, CHEBI: 17234 , который является идентификатором глюкозы в базе данных ChEBI [8]). Вместе стандартные форматы и семантические аннотации способствуют повторному использованию данных в биологических науках [9]. Кроме того, повторное использование моделей в исследовательских группах и научных сценариях использования требует сложных стратегий управления моделями для хранения, поиска, извлечения, контроля версий и происхождения [10].

Все эти задачи требуют, по крайней мере неявно, математических представлений о сходстве между моделями. Если аналогичные модели могут быть распознаны с помощью программного обеспечения, то их также можно будет найти в базах данных, можно будет оценить различия между моделями и восстановить генеалогии версий моделей. Для любой области знаний могут использоваться разные понятия подобия в зависимости от аспектов, между которыми определяется сходство. Например, чтобы решить, похожи ли два человека, нам нужно выбрать, на каких особенностях человека сосредоточиться, и мы можем назначить приоритеты выбранным характеристикам.Затем мы можем сравнить двух людей по их росту, форме лиц или поведению - с разными результатами. Определенные группы людей можно легко отличить по размеру (например, дети и взрослые), в то время как тот же критерий не сможет предсказать другие различия (левши и правши). Также в информатике объекты данных можно сравнивать по различным аспектам в зависимости от цели сравнения. Например, при сравнении файлов изображений типичными характеристиками являются используемые цвета, отображаемые объекты или размер и тип файла.Выбор характеристик и меры сходства зависит от предполагаемого применения.

Сравнение моделей было реализовано в нескольких программных инструментах в рамках их поиска сходства. Например, общедоступные репозитории моделей, такие как репозиторий моделей CellML [11], могут использовать систему поиска [12], которая помогает пользователям находить модели, относящиеся к их исследованиям. Для такой системы поиска моделей применяются меры сходства и адаптируются для получения меры сходства моделей на основе различных характеристик моделей [13].Другой пример - semanticSBML [14], онлайновый программный инструмент, который предоставляет функциональные возможности для кластеризации, объединения и сравнения моделей SBML на основе семантических аннотаций.

Мы утверждаем, что сравнение моделей, как вычислительная задача, следует абстрагироваться от конкретных типов моделей, приложений и программного обеспечения. Здесь мы решили изучить, что является общим для различных мер сходства для моделей системной биологии, и попытаться поместить их в общую математическую структуру. Практическая цель такого подхода - создать общую программную библиотеку, которая реализует различные меры подобия и может быть интегрирована в программное обеспечение системной биологии для обеспечения гибкости в задачах сравнения моделей.В этой статье мы рассмотрим и классифицируем существующие меры сходства между моделями и их компонентами. Эти меры могут зависеть от таких аспектов, как описанные биологические объекты, структура сети, допущения модели, математические утверждения и значения параметров или динамическое поведение, отображаемое при моделировании. Мы обсуждаем различные аспекты и показываем, как их можно включить в вычислимые меры сходства. Кроме того, мы показываем приложения для этих мер, используя поиск моделей, кластеризацию и слияние в качестве примеров, и обсуждаем открытые проблемы, которые должны быть рассмотрены в будущих исследованиях.

Формальные представления о сходстве

Меры сходства

Общее понятие подобия можно концептуализировать с помощью математических функций, называемых мерами подобия. Интуитивно понятно, что мера сходства для некоторых типов объектов присваивает каждой паре объектов значение подобия. Большие значения означают большее сходство. Если свойства объектов представлены в некотором пространстве свойств, подобие напоминает обратное расстояние: объекты с небольшими расстояниями считаются похожими, а объекты с большими расстояниями - разными.Меры подобия часто нормализуются для получения значений от 0 до 1. Сходство σ = 1 означает, что два объекта идентичны (или неразличимы) в отношении рассматриваемых свойств, в то время как совершенно разные объекты будут иметь сходство σ = 0. Формально, нормализованная мера подобия для набора X определяется как функция, которая присваивает x 1 , x 2 ∈ X значение σ ∈ [0, 1]. Этот σ называется «значением подобия». Большинство мер подобия симметричны и удовлетворяют неравенству треугольника.

Сходство моделей по отдельным аспектам

Меры сходства для моделей относятся к конкретным аспектам модели. Например, сходство между двумя сетевыми моделями может быть определено путем выравнивания сетей и оценки их общего перекрытия [15]. Результатом является значение сходства по структуре сети. В качестве альтернативы, сходство между двумя моделями может быть вычислено путем сравнения смоделированных временных рядов [16], сравнения семантических аннотаций [12] или выявления возникающих шаблонов и т. Д.Далее мы определяем сходство в отношении определенных свойств модели. Сначала мы определяем сходство в отношении одного аспекта. Позже в статье мы также обсудим сходство в отношении комбинации аспектов.

Чтобы формально выразить сходство в отношении одного аспекта, мы вводим проекцию модели M на аспект α, например, проекцию динамической модели на базовую топологию сети. Все остальные особенности модели, не относящиеся к этому аспекту, игнорируются.Затем мера сходства между двумя проектируемыми моделями определяет сходство этих моделей в отношении этого аспекта (см. Рисунок 1). Более формально для аспекта модели α α-подобие между двумя моделями M 1 , M 2 , sim α (M 1 , M 2 ) определяется как σ α α (M 1 ), Π α (M 2 )), где Π α - проекция модели на аспект α, а σ α - мера сходства для аспекта α.Эта схема применяется как к моделям как математическим объектам, так и к закодированным моделям, то есть текстовым файлам, представляющим эти модели, и допускает такие утверждения, как «модель 1 и модель 2 аналогичны в отношении аспекта α». Это определение может оставить некоторые меры подобия неопределенными, поскольку мы считаем функцию проекции Π α частичной функцией. Если в модели отсутствует аспект, для которого определена мера сходства, сходство с другими моделями также остается неопределенным.

Рисунок 1

Сравнение двух моделей системной биологии на основе модельного аспекта.Для сравнения двух моделей модели сопоставляются с определенным аспектом (в данном случае с их сетевой структурой). Затем применяется соответствующая мера подобия (например, для подобия графов) [15].

Рисунок 1

Сравнение двух моделей системной биологии на основе модельного аспекта. Для сравнения двух моделей модели сопоставляются с определенным аспектом (в данном случае с их сетевой структурой). Затем применяется соответствующая мера подобия (например, для подобия графов) [15].

По той же схеме модели можно сравнивать и с другими типами данных, например.грамм. к наборам экспериментально измеренных концентраций веществ. Чтобы увидеть, относятся ли модель и набор данных к схожим наборам веществ, мы можем выбрать наборы веществ в качестве аспекта, на котором мы фокусируемся. Математически, если проекция Π α (M) дает аспект α модели M и связанную проекцию Π ' α проецирует наборы данных D в один и тот же аспект α, тогда функция α-подобия σ α может использоваться для поиска наборов данных, которые напоминают модель M относительно α, путем вычисления σ α α (M), Π ' α (D)).

Комбинированные меры сходства

Сходства, возникающие из различных аспектов модели, можно комбинировать для определения более сложных показателей. Например, две модели могут считаться похожими только в том случае, если они описывают похожие биологические объекты и описывают их с помощью аналогичных математических формул. Комбинация различных мер сходства часто встречается при поиске модели, например чтобы пользователи могли находить «модели, которые описывают аспекты клеточного цикла и используют аналогичное пространство параметров».

Для выполнения таких сложных задач нам нужно объединить несколько оценок сходства в одну оценку. Мы можем составлять или разлагать сложные меры сходства, проектируя модели по отдельным аспектам, а затем комбинируя полученные сходства между этими аспектами. Формально это можно выразить следующим образом (без ограничения общности, ограничиваясь нормализованными мерами сходства): sim α ° β (M 1 , M 2 ) = σ α ° β α ° β (M 1 ), Π α ° β (M 2 )) = σ α α ( M1 ), Π α (M 2 )) ° σ β β (M 1 ), Π β (M 2 )), где ° - функция °: [0, 1] × [0, 1] → [0, 1] .

Для объединения большего количества свойств меры сходства могут быть удобно определены векторами признаков. Вектор признаков представляет различные свойства модели в виде списка чисел, расположенных в виде вектора. Например, элементы вектора могут быть нулями или единицами, обозначающими наличие определенных аннотаций в модели, или целыми числами, обозначающими частоты определенных сетевых мотивов в сети. После того, как модели были преобразованы в векторы признаков, можно применять различные методы многомерного анализа данных, включая контролируемую и неконтролируемую классификацию [17].Простые меры сходства для векторов признаков могут быть определены на основе евклидовых расстояний, индекса Жаккара или нормированных скалярных произведений (т. Е. Косинуса угла между векторами признаков). Чтобы взвесить различные характеристики и учесть их известные взаимосвязи, можно использовать специальные показатели, например квадратичные формы вместо простых скалярных произведений. Это может быть полезно для учета известных логических связей между различными функциями.

Сравнение моделей по отдельным аспектам

Соответствующие аспекты моделей могут быть извлечены (или рассчитаны) из закодированных моделей.В зависимости от цели сравнения и представления модели выбирается вычислимая мера подобия. Когда модели представлены в виде сетевых графов, будет естественно сравнивать их по сетевой структуре с использованием меры сходства графов. Например, графическая нотация системной биологии [18] для графического отображения поддерживает сравнение структурного и визуального сходства сети. Когда даны только уравнения модели, схожесть сети будет труднее распознать, даже если неявно дана вся необходимая информация.Например, SBML и CellML для структуры модели и формул поддерживают сравнение структурного и математического сходства. Онтология системной биологии (SBO) [19] и другие онтологии позволяют проводить сравнения семантического сходства. Согласно нашей структуре, функция проекции Π α может быть более или менее сложной для определения (и оценки) в зависимости от представления модели. Следовательно, определенные меры подобия будут более естественными при определенном модельном представлении.

Мы предлагаем классифицировать меры сходства на основе пяти типов аспектов модели: (i) кодирование модели; (ii) биологическое значение; (iii) сетевая структура; (iv) математические утверждения и числовые значения; и (v) количественное и качественное поведение (сравните Рисунок 2 и Таблицу 1).Дополнительная информация о «мета-свойствах» и происхождении еще больше улучшает сравнение (например, информация о формате файла или году разработки).

Таблица 1

Аспекты модели и соответствующие меры сходства

Аспекты модели . Существующие меры . Опора инструмента (выбор) . Приложения .
Кодирование Сходство по кодировке XML (SBML или CellML), расстояние Левенштейна BiVeS [21], Unix Diff Контроль версий модели
в отношении биологического значения Сходство с биологическим значением компоненты модели SemanticSBML, Библиотека семантических мер и набор инструментов Сравнение наборов моделей, MORRE [45] Поиск, извлечение, сравнение намерений и предположений модели
Сетевая структура Сходство графиков, стехиометрическое сходство Cytoscape [62] , библиотеки графиков Слияние моделей, извлечение и сравнение подмоделей
Математические утверждения, количественное и качественное поведение Разница в утверждениях и числах; корреляция между состояниями, временными рядами, установившимися состояниями Библиотека семантических мер и инструментарий (для аннотаций SBO) Сравнить динамическое поведение; классификация моделей (например,грамм. колебательные модели гликолиза по сравнению с неосциллирующими моделями)
Аспект модели . Существующие меры . Опора инструмента (выбор) . Приложения .
Кодирование Сходство по кодировке XML (SBML или CellML), расстояние Левенштейна BiVeS [21], Unix Diff Контроль версий модели
в отношении биологического значения Сходство с биологическим значением компоненты модели SemanticSBML, Библиотека семантических мер и набор инструментов Сравнение наборов моделей, MORRE [45] Поиск, извлечение, сравнение намерений и предположений модели
Сетевая структура Сходство графиков, стехиометрическое сходство Cytoscape [62] , библиотеки графиков Слияние моделей, извлечение и сравнение подмоделей
Математические утверждения, количественное и качественное поведение Разница в утверждениях и числах; корреляция между состояниями, временными рядами, установившимися состояниями Библиотека семантических мер и инструментарий (для аннотаций SBO) Сравнить динамическое поведение; классификация моделей (например,грамм. колебательные модели гликолиза по сравнению с неосцилляторными моделями)
Таблица 1

Аспекты модели и соответствующие меры сходства

Аспекты модели . Существующие меры . Опора инструмента (выбор) . Приложения .
Кодирование Сходство по кодировке XML (SBML или CellML), расстояние Левенштейна BiVeS [21], Unix Diff Контроль версий модели
в отношении биологического значения Сходство с биологическим значением компоненты модели SemanticSBML, Библиотека семантических мер и набор инструментов Сравнение наборов моделей, MORRE [45] Поиск, извлечение, сравнение намерений и предположений модели
Сетевая структура Сходство графиков, стехиометрическое сходство Cytoscape [62] , библиотеки графиков Слияние моделей, извлечение и сравнение подмоделей
Математические утверждения, количественное и качественное поведение Разница в утверждениях и числах; корреляция между состояниями, временными рядами, установившимися состояниями Библиотека семантических мер и инструментарий (для аннотаций SBO) Сравнить динамическое поведение; классификация моделей (например,грамм. колебательные модели гликолиза по сравнению с неосциллирующими моделями)
Аспект модели . Существующие меры . Опора инструмента (выбор) . Приложения .
Кодирование Сходство по кодировке XML (SBML или CellML), расстояние Левенштейна BiVeS [21], Unix Diff Контроль версий модели
в отношении биологического значения Сходство с биологическим значением компоненты модели SemanticSBML, Библиотека семантических мер и набор инструментов Сравнение наборов моделей, MORRE [45] Поиск, извлечение, сравнение намерений и предположений модели
Сетевая структура Сходство графиков, стехиометрическое сходство Cytoscape [62] , библиотеки графиков Слияние моделей, извлечение и сравнение подмоделей
Математические утверждения, количественное и качественное поведение Разница в утверждениях и числах; корреляция между состояниями, временными рядами, установившимися состояниями Библиотека семантических мер и инструментарий (для аннотаций SBO) Сравнить динамическое поведение; классификация моделей (например,грамм. колебательные модели гликолиза по сравнению с неосцилляторными моделями)

Рисунок 2

Меры сходства для моделей могут быть получены из мер подобия для аспектов модели. Автоматическое сравнение моделей основывается на количественных показателях сходства. Практический способ определения таких мер - спроецировать обе модели на некоторый соответствующий аспект, например структура сети, для которой определена мера подобия. В абстрактной схеме для сравнения моделей две модели отображаются на конкретный центральный аспект.

Рисунок 2

Меры сходства для моделей могут быть получены из мер подобия для аспектов модели. Автоматическое сравнение моделей основывается на количественных показателях сходства. Практический способ определения таких мер - спроецировать обе модели на некоторый соответствующий аспект, например структура сети, для которой определена мера подобия. В абстрактной схеме для сравнения моделей две модели отображаются на конкретный центральный аспект.

Кодировка модели

Модели можно напрямую сравнивать на основе их кодировки, т.е.е. определенный формат файла. Если модели закодированы как компьютерные программы, например в MATLAB сравнение на синтаксическом уровне может выполняться с использованием инструментов для обнаружения различий в программном коде (например, diff ). Поскольку компьютерные программы, как правило, не имеют заранее определенной структуры, такое сравнение редко дает удовлетворительные результаты.

Однако стандартизованные форматы, такие как SBML и CellML, имеют четко определенный XML-синтаксис, который ограничивает количество возможных операций. С одной стороны, это ограничение того, какая информация может быть закодирована.С другой стороны, ограниченное количество поддерживаемых структур облегчает реализацию алгоритмов, специфичных для предметной области. Эти алгоритмы используют обширную информацию о закодированных биологических механизмах, компонентах моделей и их взаимодействиях, а также биологическом значении (частях) модели. Точно так же симуляции моделей и контекст симуляции могут быть закодированы в стандартных форматах, таких как язык разметки описания экспериментов симуляции (SED-ML [20]). Таким образом, сравнение моделей может передать информацию об их биологическом значении и поведении.

Несколько алгоритмов используют этот сокращенный подход для определения сходства моделей (или версий моделей) путем сравнения их синтаксической структуры, например [21–23]. Некоторые программные инструменты сравнивают представления модели, принимая во внимание конкретную синтаксическую структуру и соответствующее биологическое значение, в то время как другие сравнивают представления напрямую и впоследствии интерпретируют результаты с учетом биологии. Например, исправления XML [22] создаются для сравнения моделей исключительно на уровне XML, в то время как инструмент BiVeS, описанный в [21], также учитывает структуру реального формата представления модели.

Биологическое значение

Для сравнения моделей с описанной биологической системой необходимо учитывать значение компонентов. Биологические объекты в модели (вещества, реакции, клеточные компартменты и т. Д.) Должны быть явно связаны с биологическим описанием. С этой целью биологические объекты обычно семантически аннотируются терминами из биологических и биомедицинских онтологий [19]. Например, BioModels предоставляет 1516 литературных моделей, закодированных в SBML.Среди них 613 отобранных (проверенных вручную и аннотированных) моделей. Кроме того, BioModels предлагает 903 модели без курирования (см. Http://www.ebi.ac.uk/biomodels-main/news по состоянию на 1 июля 2016 г.). Кураторская модель имеет в среднем 30 видов, 41 реакцию, 40 параметров, 16 разделов, 10 правил и 3 события. Каждая сущность в курируемой модели в среднем связана с 1,86 онтологическими терминами, обеспечивающими семантику и биологический фон. Аннотации модели могут также указывать на записи в биологических базах данных, из которых затем могут быть получены аннотации на основе онтологий, например.грамм. UniProt [24].

Большинство моделей в открытых репозиториях аннотируются терминами из онтологий, таких как Gene Ontology (GO) [25], ChEBI [8] или SBO [19]. Различные онтологии охватывают разные области знаний и позволяют сравнивать модели, связанные с этими областями: аннотации моделей, относящиеся к терминам GO, позволяют определять сходство, связанное с биологической функцией или клеточным расположением биологических объектов; аннотации на основе ЧЭБИ учитывают сходство на основе химических соединений; аннотации, основанные на SBO, допускают сходство на основе законов биохимической скорости или роли химических соединений в механизмах реакций и т. д.Меры подобия, которые сравнивают модели по их семантическим аннотациям, могут быть определены на основе существующих мер подобия для элементов онтологии [26]. Эти меры помогают выявить сходства в задачах сопоставления и поиска моделей [12, 27–29]. Например, в регуляторных путях, описывающих взаимодействия белков, семантическое сходство традиционно оценивается как функция общей аннотации белков с помощью терминов GO [30].

Структура сети

Структуры биологических сетей, и особенно их статистические свойства, получили большое внимание в исследованиях системной биологии [31]. Сетевые структуры могут быть извлечены из закодированных моделей, а сетевое выравнивание между моделями позволяет обнаруживать конкретные структурные различия и сходства. Гей и др. , например, предложил методы сопоставления графов для оценки сходства между моделями [32]. Они свели модели к ориентированным двудольным графам реакций и искали эпиморфизмы между структурами графов. Впоследствии они оценили свой метод на моделях SBML от BioModels. Графы также использовались для измерения сходства моделей на основе содержащихся в них мотивов [33].Мотивы - это небольшие частичные подграфы, которые статистически чрезмерно представлены в сети. Мотивы часто интерпретируются как небольшие функциональные единицы, и Алон [34] показал, что сети, реализующие похожие задачи (например, сигнальные пути), содержат похожие мотивы. Следовательно, сравнение распределений мотивов в биологических сетях может предоставить информацию о типичных биологических функциях этих сетей.

Математические утверждения и поведение модели

Модели можно сравнивать по их количественному или качественному динамическому поведению. Это поведение может быть определено либо из их математической структуры, либо из прогонов моделирования. Сходство поведения было связано со сходными внутренними механизмами и зависимостью от общих внешних факторов [16]. Хотя нам не известна какая-либо система, которая формально сравнивает модели относительно динамического поведения, есть попытки сравнить для данной модели результаты моделирования, полученные на разных симуляторах [35]. Структура Functional Curation, например, сравнивает динамические эффекты определенных смоделированных возмущений [36, 37].Сравнение качественного поведения модели (например, колебания, установившееся состояние) может быть полезно для выявления сходства между биологическими механизмами [16].

Аннотации реакций с терминами из SBO могут помочь определить поведенческие сходства в будущем. SBO, например, уже используется для аннотирования математических законов скорости и поэтому является хорошим кандидатом для качественного сравнения математических выражений. Если математические выражения похожи, то модели также могут показывать аналогичное динамическое поведение.

Сравнение двух моделей

Чтобы проиллюстрировать сравнение моделей по различным аспектам, мы анализируем две динамические модели, которые происходят из одной публикации [38], и изучаем циклин и циклин-зависимую киназу (см. Рисунок 3). В то время как первая модель описывает фосфорилирование двух соединений явными реакциями, вторая модель была упрощена и отражает только общую динамику. Файлы моделей, полученные из BioModels (модели BIOMD0000000005 и BIOMD0000000006), закодированы в SBML и относятся к описанному организму и биологическому пути.Из-за разного уровня разрешения модели различаются сетевыми структурами и математическими утверждениями. Поскольку BIOMD0000000006 является упрощением BIOMD0000000005 с точки зрения математики, мы начнем наш пример с математического аспекта.

Рисунок 3

Сравнение двух моделей, описывающих цикл деления клетки. Две модели, закодированные в SBML, полученные из BioModels, сравниваются по различным аспектам. Обе модели взяты из одной публикации, описывающей цикл клеточного деления [38].Каждое поле представляет собой аспект и показывает отрывок из BIOMD0000000005 слева и BIOMD0000000006 справа.

Рисунок 3

Сравнение двух моделей, описывающих цикл деления клетки. Две модели, закодированные в SBML, полученные из BioModels, сравниваются по различным аспектам. Обе модели взяты из одной публикации, описывающей цикл клеточного деления [38]. Каждое поле представляет собой аспект и показывает отрывок из BIOMD0000000005 слева и BIOMD0000000006 справа.

Математика

Математически каждая из моделей представлена ​​системой дифференциальных уравнений. Первая модель кодирует шесть молекулярных видов (включая фосфорилированные и нефосфорилированные формы одних и тех же соединений) и описывает их динамику с помощью скоростных уравнений, в которых четко видны элементарные стадии реакции. Скорости реакции зависят от концентраций молекулярных частиц, двух постоянных концентраций и девяти констант скорости. Во второй модели уравнения были радикально упрощены: суммируя и нормируя переменные, мы получаем четыре новые переменные, дифференциальные уравнения которых больше не имеют формы простых уравнений скорости.На следующем этапе упрощения путем аппроксимации, основанной на разделении шкалы времени, количество переменных дополнительно сокращается до двух, и у нас остается только четыре параметра. Можно ли автоматически распознать сходство между нашими тремя системами уравнений, изучив математические формулы? Между моделью с шестью переменными и моделью с четырьмя переменными основная проблема заключается в замене переменных: даже если вторая система уравнений напрямую выводится из первой, соответствие трудно увидеть, если определение новых переменных (в сроки старых) не известно.В частности, новые имена переменных не дают никакого представления об их отношении к старым переменным. В отличие от модели с четырьмя переменными и моделью с двумя переменными, две переменные не учитываются, но две другие переменные остаются неизменными (те же имена и то же значение). Остальные два уравнения формально аналогичны уравнениям из предыдущего варианта модели, но изменились только некоторые детали (например, термин пропущен). Это формальное сходство можно было распознать, сравнив формулы в строковом или древовидном представлении.

Количественная динамика

Чтобы сравнить результаты моделирования двух моделей, необходимо ввести две переменные в BIOMD0000000005, [M] / [CT] и ([Y] + [pM] + [M]) / [CT], которые соответствуют u и v в BIOMD0000000006 соответственно. Эти два хода времени аналогичны, за исключением фазового сдвига около 15 с и другой начальной части (сравните рис. 4A и B). Этот сдвиг происходит из-за разных начальных условий. Если использовать равные начальные условия, то временные курсы станут идентичными.

Рисунок 4

Временные курсы для BIOMD0000000005 ( A ) и BIOMD0000000006 ( B ). Оба временных курса (длительностью 100 с) были созданы с помощью COPASI [39]. Параметры модели и начальные условия остаются такими, как закодированы в SBML-файлах, полученных от BioModels.

Рисунок 4

Временные курсы для BIOMD0000000005 ( A ) и BIOMD0000000006 ( B ). Оба временных курса (длительностью 100 с) были созданы с помощью COPASI [39].Параметры модели и начальные условия остаются такими, как закодированы в SBML-файлах, полученных от BioModels.

Качественная динамика

Оба хода времени можно охарактеризовать как стабильные предельные циклы, т.е. как незатухающие колебания. TEDDY, Терминология описания динамической динамики [19], предоставляет термин TEDDY_0000114 для обозначения этой качественной динамики. См. [40] для более подробной качественной характеристики динамики обеих моделей. Сравнение качественной динамики обеих моделей покажет, что в этом отношении модели равны.

Кодировка

Как описано в аспекте Mathematics , вторая модель содержит меньше переменных и уравнений. Это также отражено в кодировке. Обе модели закодированы в SBML Level 2, Version 4. Алгоритм BiVeS для обнаружения различий в вычислительных моделях может использоваться для идентификации изменений между двумя кодировками SBML. Вывод BiVeS показан в Таблице 2. Он предоставляет информацию о вставке, удалении, обновлениях и перемещениях для преобразования одной модели в другую.Более пристальный взгляд на таблицу показывает, что одну модель можно рассматривать как упрощение другой. Количество и типы выявленных изменений, например охарактеризованные терминами из COmputational MOdels DIffer (COMODI), онтологии, описывающей возможные изменения в моделях вычислительной биологии [41], можно использовать в качестве меры сходства.

Таблица 2

Сравнение кодируемых видов


начальное значение 1 0 true имя был удален: изменилось: Y → v 9023 4

9027 Разновидность .
начальное значение 1 0 true имя был удален: изменилось: Y → v 9023 4

9027 Сравнение 2 кодируемых видов

Виды . Изменения .
CT (total_cdc2) Удалено
EmptySet Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true
Атрибут изменен Атрибут sboTerm был вставлен: SBO: 0000291
YP (p-cyclin) Удалено
Y (cyclin) → v Атрибут borderCondition добавлен
Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true
Атрибут sboTerm вставлен: SBO: 0000297
Атрибут
Атрибут
YT (total_cyclin) Удалено
CP (cdc2k-P) Удалено
M (p-cyclin_cdc2) → z Граница была добавлена ​​ Граница была добавлена
Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: истина
Атрибут sboTerm был вставлен: SBO: 0000297
Атрибут
Атрибут 902 9009 имя был удален: p-229 cy id изменено: M → z
pM (p-cyclin_cdc2-p) удалено
C2 (cdc2k) → u Атрибут borderCondition
  • 4
  • 4 было вставлено: 9 Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true
    Attr ibute sboTerm был вставлен: SBO: 0000297
    Атрибут имя был удален: cdc2k
    Атрибут id изменен: C2 → u
    Изменения .
    CT (total_cdc2) Удалено
    EmptySet Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true
    Атрибут изменен Атрибут sboTerm был вставлен: SBO: 0000291
    YP (p-cyclin) Удалено
    Y (cyclin) → v Атрибут borderCondition добавлен
    Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true
    Атрибут sboTerm вставлен: SBO: 0000297
    Атрибут
    Атрибут
    YT (total_cyclin) Удалено
    CP (cdc2k-P) Удалено
    M (p-cyclin_cdc2) → z Граница была добавлена ​​ Граница была добавлена
    Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: истина
    Атрибут sboTerm был вставлен: SBO: 0000297
    Атрибут
    Атрибут 902 9009 имя был удален: p-229 cy id изменено: M → z
    pM (p-cyclin_cdc2-p) удалено
    C2 (cdc2k) → u Атрибут borderCondition
  • 4
  • 4 было вставлено: 9 Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true
    Attr ibute sboTerm был вставлен: SBO: 0000297
    Атрибут имя был удален: cdc2k
    Атрибут id изменен: C2 → Таблица

    начальное значение 1 0 true имя был удален: изменилось: Y → v 9023 4

    9027 Разновидность .
    начальное значение 1 0 true имя был удален: изменилось: Y → v 9023 4

    2 9027 Биология

    На основе только двух закодированных моделей, как мы можем узнать, что модели описывают один и тот же биологический путь? Обе модели несут семантические аннотации, описывающие задействованные циклины и киназы. Используя исходную модель BIOMD0000000005 в качестве запроса, мы можем просмотреть биомодели на предмет похожих моделей с помощью инструмента semanticSBML. Мы получаем ранжированный список моделей результатов, где ранги зависят от оценок сходства, вычисленных путем оценки процента общих биологических аннотаций. Если мы запустим этот запрос на вручную отобранных моделях базы данных BioModels, сама модель запроса появится вверху списка, тогда как модель BIOMD0000000006 появится только на 28-м ранге. аннотации.Поскольку BIOMD0000000006 - это упрощение с несколькими аннотациями на более абстрактном уровне, существует лишь умеренное сходство с точки зрения биологических аннотаций. Таким образом, биологическое сходство двух наших моделей можно обнаружить, но есть и другие модели, которые содержат такие же аннотации и получают аналогичные или даже более высокие оценки сходства (в частности, минимальные модели митотического осциллятора Голдбетера [42]).

    Сеть

    Простая мера различия для сетей - это расстояние редактирования графа [43]. Основная идея состоит в том, чтобы выровнять два графа относительно наименьших затрат на редактирование, то есть вставлять и удалять как можно меньше узлов и ребер, чтобы преобразовать один граф в другой:

    GED (g1, g2) = min⁡ (e1, …, Ek) ∈ P (g1, g2) ∑i = 1kc (ei), где P (g 1 , g 2 ) - набор путей редактирования, преобразующих g 1 в g 2 и c ( e)> 0 - стоимость каждой операции редактирования графа e. В нашем примере мы не принимаем во внимание изменения ярлыков. На рисунке 5 показаны необходимые изменения для преобразования сети BIOMD0000000005 в сеть BIOMD0000000006.

    Рисунок 5

    Расстояние редактирования графика. Чтобы преобразовать сеть BIOMD0000000005 в сеть BIOMD0000000006, необходимо было выполнить 28 операций редактирования; Удаляются 16 ребер и 11 узлов, вставляется 1 ребро. Удаления показаны красным, вставки - синим, а неизмененные элементы - серым. Узел ∅, представляющий пустой набор, отображается несколько раз для ясности.

    Рисунок 5

    Расстояние редактирования графика. Чтобы преобразовать сеть BIOMD0000000005 в сеть BIOMD0000000006, необходимо было выполнить 28 операций редактирования; Удаляются 16 ребер и 11 узлов, вставляется 1 ребро.Удаления показаны красным, вставки - синим, а неизмененные элементы - серым. Узел ∅, представляющий пустой набор, отображается несколько раз для ясности.

    Практическое применение мер подобия

    Чтобы извлечь выгоду из множества опубликованных моделей, разработчикам моделей необходимо программное обеспечение, которое помогает им исследовать, получать доступ, сравнивать, моделировать и комбинировать модели с минимальными усилиями. Мы различаем два возможных направления действий: с одной стороны, исследователи могут анализировать небольшие, определенные наборы моделей и классифицировать или согласовывать их; В качестве примера на рисунке 3 показано, как можно сравнить динамическую модель клеточного цикла с упрощенным вариантом модели из той же публикации на основе файлов моделей, доступных на BioModels. С другой стороны, исследователи могут искать модели в таких базах данных, как биомодели, возможно, исходя из интересующей модели запроса. В обоих случаях одинаково важны методы сравнения моделей. Теперь мы опишем основные варианты использования сравнения моделей, а также существующие инструменты и методы, предназначенные для этих задач.

    Поиск моделей и кластеризация

    Количество и размеры доступных моделей увеличиваются за пределы того, что может просмотреть или проанализировать даже самый начитанный ученый, примером чего является рост биомоделей [44].Вероятно, наиболее распространенное использование мер подобия - это поиск моделей, при котором исследователи запрашивают репозитории для получения моделей, связанных с заданным ключевым словом, моделью запроса или набором данных.

    При поиске по ключевым словам пользователь вводит набор терминов, чтобы получить модели, соответствующие этим терминам. В простейшей форме модель может быть представлена ​​«набором терминов», то есть списком релевантных ключевых слов или аннотаций, с которыми могут быть сопоставлены термины запроса пользователя. Сходство между терминами запроса и моделью затем может быть определено с помощью мер по поиску информации.Например, оценка сходства может быть рассчитана по частоте встречаемости термина или по показателям семантического сходства между терминами [45]. Вместо таких представлений «пакета терминов» модели также могут быть представлены в структурированной форме для включения сетевой информации, семантических аннотаций и других связанных метаданных. Поиск по ключевым словам является современным в открытых репозиториях моделей. Биомодели, например, включают аспекты «кодирование модели» и «биологическое значение» (см. Таблицу 1).Запрос по «кодировке модели» точно соответствует набору терминов, связанных с моделью. Запрос по «биологическому значению» позволяет выполнять более сложные семантические поиски. Поисковые системы могут быть объединены с алгоритмами ранжирования, чтобы гарантировать, что наиболее релевантные результаты поиска появляются в верхней части списка результатов. Репозиторий физиомных моделей, например, использует алгоритм ранжирования на основе Lucene, который включает кодирование модели, биологическое значение и другие метаданные [12].

    Если отправной точкой поиска является модель, то цель поиска - найти похожие модели.SemanticSBML позволяет пользователям предоставлять свою собственную модель в качестве входного запроса. Затем поисковая машина находит модели SBML, которые напоминают модель ввода в отношении семантических аннотаций [27]. Поиск работает по открытым моделям от BioModels.

    Меры сходства также можно использовать для вычисления сходства между моделями и условиями запроса. Основываясь на функциях ранжирования моделей [12, 27], меры сходства также могут помочь сгруппировать модели в похожие наборы. Например, кластер может организовывать модели в тематические наборы, такие как «модели, описывающие метаболизм», «клеточный цикл» или «модели, показывающие колебания кальция».Наборы тематических моделей можно охарактеризовать посредством семантических аннотаций [46] или повторяющихся структурных паттернов [47]. BioModels, например, реализовал веб-браузер моделей, который группирует модели на основе терминов GO. В будущем модели также могут быть сгруппированы на основе биологических мотивов в их сетях [48]. Тематические наборы легче искать и сравнивать, например при построении комплексных моделей.

    Выравнивание сети

    Сетевые выравнивания предоставляют способ обнаружения структурных перекрытий между путями или сетями.Они являются основным инструментом слияния моделей и могут использоваться для определения оценок сходства. Например, сопоставление моделей кинетических путей с метаболической сетью дрожжей показало, что большие части сети еще не охвачены, в то время как центральный метаболизм сильно представлен в кинетических моделях [27]. Другое исследование показало, как булевы модели могут быть связаны, если модели соответствуют определенным стандартам моделирования [49]. Полученная интегрированная модель межклеточного взаимодействия между гепатоцитами и клетками Купфера обеспечивает более глубокое понимание того, как разные типы клеток реагируют на апоптоз или пролиферацию, и как IL-6 (интерлейкин 6) и TNF (фактор некроза опухоли) влияют на взаимодействия между клетками различные виды. Другие недавние примеры успешной интеграции моделей включают предсказание фенотипов на основе генотипов с использованием модели целых клеток [50] и глобальную реконструкцию метаболизма человека [51].

    Эти исследования демонстрируют, как можно количественно оценить относительное перекрытие между сетями, если модели содержат достаточное количество описательных аннотаций для согласования компонентов сети. Однако, если только несколько компонентов сети имеют точные аннотации, выравнивание сети становится более сложной задачей: только несколько узлов могут быть сопоставлены на основе описания биологических объектов, представленных компонентами сети, а остальные сети остаются несопоставимыми.Один из подходов к решению этой проблемы - семантическое распространение [52], метод, который распределяет семантическую информацию в сетевой структуре, либо для вывода отсутствующих аннотаций, либо для полного выравнивания сетей. Алгоритм эффективно собирает в каждом компоненте модели семантическую информацию о соседях компонента, его вторых соседях и так далее. Затем он сравнивает компоненты моделей на основе этой информации о соседях. В этом контексте соседние элементы определяются в абстрактном смысле.Например, реакции можно сравнивать по аннотациям их реагентов, а компартменты клеток можно сравнивать по соединениям, которые они содержат. Тесты со скрытыми аннотациями показали, что выравнивание и сравнение моделей можно значительно улучшить, используя такую ​​распространяемую семантическую информацию.

    Контроль версий модели

    Новое понимание биологической системы может потребовать корректировки сетевой структуры, математических формул или параметров модели, что приведет к созданию новых версий модели.Еще одна частая причина обновлений - исправление ошибок. Сравнение версий модели может помочь отследить эволюцию модели во времени и выявить точки, в которых модель претерпела серьезные изменения [53]. BiVeS - это программная библиотека, которая выравнивает XML-кодировки двух версий модели, идентифицирует и интерпретирует изменения и измеряет влияние изменений. BiVeS также учитывает характеристики формата кодирования модели и различает SBML и CellML. Отдельные различия автоматически аннотируются терминами COMODI.

    Обсуждение

    В последние годы было предпринято много усилий для улучшения возможности повторного использования моделей системной биологии и воспроизводимости связанных результатов [54–56]. Репозитории моделей собирают тщательно отобранные модели, готовые к повторному использованию, предоставляют семантические аннотации и предлагают инструкции по их правильному моделированию. Поскольку доступны стандартизированные модели с аннотациями, автоматическое сравнение моделей стало реальной задачей. Поиск моделей - одно из важных приложений сравнения.

    Ключевые проблемы при поиске моделей включают определение соответствующих оценок релевантности для результатов поиска, определение показателей качества извлеченных моделей и построение структур для доступа к истории модели. Такие рамки позволят исследователям проследить эволюцию модели. Например, моделисты могут узнать, как эволюционировали знания о клеточном цикле. Меры сходства также важны для объединения существующих моделей путей в более крупные модели клеток. Карта метаболизма человека, разработанная в проекте ReconX, например, сильно опирается на ранее опубликованные модели [51].Когда две модели объединяются, части их сетей, возможно, придется обменять или заменить подходящими альтернативами, что потребует инструментов, которые могут сравнивать как модели, так и части моделей и находить наиболее похожие совпадения. Поскольку эти инструменты должны решать схожие проблемы и разделять схожие трудности, мы предлагаем изучить сходство моделей как общую задачу.

    В качестве ключевой проблемы мы определили правильный выбор меры сходства. Это приводит к следующим вопросам: как мы можем определить вычислительные меры, которые отражают ожидания пользователя относительно подобия? И как эти меры с различными критериями могут применяться в сложных задачах, таких как поиск или слияние? Чтобы создать общую основу для подобия моделей и сравнения моделей в будущих исследованиях, необходимо решить ряд вопросов.

    Реализуйте меры подобия для всех аспектов модели. При сравнении моделей текущее программное обеспечение фокусируется на двух аспектах, определенных в этой статье, а именно на биологическом значении и кодировании модели. Другие аспекты модели пока широко не используются. Однако их реализация в существующих алгоритмах возможна и улучшит сравнение моделей. Динамическое поведение, полученное из моделирования, может выявить сходство между биологическими процессами во время выполнения. Эти сходства не проявятся, если рассматривать только структуру пути.Можно напрямую сравнивать смоделированные временные ряды (как показано в веб-лаборатории кардиологической физиологии [37]) или построить систему, которая сравнивает их семантические аннотации с количественным или качественным поведением, наблюдаемым при моделировании. Ценным источником терминов для динамического поведения является онтология TEDDY. Аналогичным образом, улучшенные меры сходства могут быть получены путем более тщательного изучения алгоритмов сопоставления графов и сходства графов [57, 58], как предложено в [59]. Сравнение сетевой структуры может облегчить сопоставление динамических моделей с экспериментально определенными сетями взаимодействия.Точно так же математические выражения можно напрямую сравнивать, чтобы глубже понять сходство поведения моделей. Более того, информация, которая прилагается к модели, может стать актуальной, например, цель расследования или намерения разработчиков модели. Однако сначала эту информацию необходимо формализовать - новая и интересная задача.

    Объедините меры сходства. Современные программные инструменты обычно сравнивают модели по одному аспекту модели. Поскольку разные меры сходства оказались полезными для конкретных приложений, мы ожидаем, что комбинация аспектов позволит провести еще более эффективное сравнение моделей, как в следующем примере: Ученый ищет каскадную модель MAP-киназ, которая содержит регулирующие петли обратной связи и показывает динамические колебания.На первом этапе инструмент поиска может искать модели конкретной биологической системы (используя семантическое сравнение). Затем он может фильтровать промежуточные результаты для определенных топологий сети. Затем можно применить второй фильтр для выбора моделей с колебательным поведением. При наличии достаточного количества дополнительной информации в репозитории моделей оставшиеся модели можно сравнивать на основе их динамического поведения (например, путем оценки связанных описаний моделирования в формате SED-ML и сравнения терминов TEDDY в нем).В конце концов, можно было бы определить общую меру сходства, объединяющую различные аспекты. Такая процедура требует подходящих функций для объединения отдельных сходств в единую формулу, и пользователи должны иметь возможность указывать веса, то есть относительную важность, для каждого из аспектов.

    Поддержка многомасштабных моделей. Будущие модели системной биологии могут быть намного более сложными, чем современные модели биохимических сетей, начиная от пространственного и стохастического моделирования клеток и модульных моделей целых клеток до многомасштабных моделей тканей, физиологии человека или популяций организмов. С различными биологическими масштабами и математическими формами, новые аспекты модели станут актуальными (например, способ, которым модули в модели целых клеток взаимодействуют друг с другом), и потребуются новые меры сходства. Некоторые другие аспекты (например, списки описанных молекулярных видов или возникновение динамических колебаний), известные из наших текущих сетевых моделей, по-прежнему сохраняются. Особую проблему будут представлять модели, которые имеют внутреннюю и иерархическую структуру, например модели тела, состоящие из моделей органов, которые состоят из моделей клеток, и так далее.В этих случаях сходство может быть сначала определено на уровне отдельных модулей, а затем распространено на уровень целых моделей. Мы ожидаем, что поддержка программного обеспечения для сравнения моделей на нескольких уровнях станет требованием для гибкого полуавтоматического построения моделей.

    Улучшение поддержки программного обеспечения. Чтобы учесть расширенные меры сходства и легко интегрировать их в программные приложения, необходимо разработать новые инструменты. Должна быть обеспечена совместимость с использованием стандартных форматов и общих программных библиотек.Такие инструменты могут включать в себя большой набор существующих мер сходства и предоставлять функции для проецирования моделей на их соответствующие аспекты. Кроме того, научное сообщество разработало общие ресурсы для моделей и связанных метаданных, широко доступные через базы данных графов [45] или общедоступные ресурсы семантической сети [60]. Инструменты для обработки моделей и определения сходства должны иметь возможность доступа и взаимодействия с этими общими ресурсами.

    Предоставляет инструменты для выравнивания моделей и данных по сходству. Мы обсуждали, как меры сходства могут связывать модели с другими моделями или с запросами пользователей. Не менее интересно исследовать, как можно улучшить процесс связывания моделей и экспериментальных данных. Мы предполагаем, что модели и другие данные можно сравнивать, проецируя их на общий аспект. Например, модели и набор данных геномики рака пациента можно спроецировать на белки, присутствующие как в модели, так и в наборе данных. Впоследствии семантические аннотации биологических процессов можно сравнивать между объектами модели и элементами данных.Впоследствии меры сходства для биологического значения могут помочь определить, соответствуют ли наблюдения пациента определенному состоянию, предсказанному моделью.

    Разработка интуитивно понятных пользовательских интерфейсов. Предлагая целевые меры сходства, важно сообщить подробности оценок пользователям. Следовательно, существует потребность в разработке четких и интуитивно понятных пользовательских интерфейсов, которые отображают как результаты оценки подобия, так и детали расчета. Например, система поиска моделей должна возвращать ранжированный список моделей с подробным описанием процессов фильтрации и взаимосвязей между моделями и запросом.Некоторые программные инструменты уже визуализируют выравнивание элементов между моделями в виде сетевых графов (например, BudHat [53], SemanticSBML, STON [61]) или представляют рейтинги для извлеченных моделей (например, MASYMOS [45], SemanticSBML). Однако объяснение шагов, ведущих к оценке сходства, повысит доверие пользователей и прояснит, какие из результатов поиска наиболее релевантны.

    Выводы

    Сходство моделей оценивается с помощью различных программных приложений.Мы представили систематическую классификацию и обзор показателей сходства моделей. Далее мы представили и обсудили аспекты, которые помогают определить сходство между моделями: кодирование модели при сравнении версий модели; математическое описание модели при исследовании динамического поведения систем; биологические элементы, появляющиеся в модели, при поиске моделей конкретной биологической системы или явления; структура сети при исследовании повторного использования моделей в качестве подмоделей в больших сетях; значения параметров в модели во время функционального курирования; и результаты моделирования при сравнении поведения и чувствительности модели.Мы представляем общую основу для подобия моделей, основанную на систематическом рассмотрении моделей и их аспектов. Такая структура улучшит автоматизированную обработку моделей и может найти множество приложений в биологии вычислительных систем.

    Ключевые моменты

    • Вычислительные модели в биологии сегодня могут быть большими и сложными; они развиваются со временем.

    • Повторное использование моделей требует сложных инструментов для сравнения, поиска, комбинирования и контроля версий.

    • Сходство между моделями может быть определено в отношении закодированной биологии, сетевой структуры, математических уравнений или динамического поведения.

    • Программные инструменты выполняют сравнение моделей для различных целей, но общие аспекты схожести моделей не обсуждались.

    • Такие аспекты и общие концепции для сравнения моделей станут решающими для работы со все более сложными моделями в будущем.

    Рон Хенкель - аспирант Гейдельбергского института теоретических исследований.Тема его исследования - базы данных и информационные системы с применением в системной биологии.

    Роберт Хендорф - доцент кафедры информатики. Его исследования сосредоточены на применении онтологий в биологии и биомедицине, уделяя особое внимание интеграции и анализу разнородных, мультимодальных данных.

    Тим Кацпровски - аспирант Грайфсвальдского университета. Его исследования решают различные проблемы кросс-омической интегративной биоинформатики.Университетская медицина Грайфсвальда, Межфакультетский институт генетики и функциональной геномики, кафедра функциональной геномики.

    Кристиан Кнюпфер - научный сотрудник группы искусственного интеллекта Йенского университета. Его исследования сосредоточены на представлении знаний и их применении в различных областях, от системной биологии до средневековых исследований.

    Вольфрам Либермейстер - физик, занимающийся системной биологией. В своем исследовании сложных биохимических сетей он подчеркивает функциональные аспекты, такие как изменчивость, информация, метаболический контроль и экономия клеточных ресурсов.

    Дагмар Вальтемат - младший руководитель исследовательской группы в Университете Ростока. Ее исследования сосредоточены на разработке методов и инструментов для управления моделями в вычислительной биологии.

    Благодарности

    Авторы благодарят Вольфганга Мюллера, Маттиаса Ланге и Мартина Шарма за ценные обсуждения понятий подобия моделей системной биологии.

    Финансирование

    Статья написана во время встречи, организованной Д.W. и финансируется через программу BMBF e: Bio (грант № FKZ0316194). R.H. финансируется Федеральным министерством образования и исследований Германии (BMBF; номер гранта FKZ 031 A540A [de.NBI]). Младшая исследовательская группа SEMS, программа BMBF e: Bio (грант № FKZ0316194, D.W.). Т.К. финансируется Федеральным министерством образования и исследований Германии (BMBF) через подход Грайфсвальда к индивидуализированной медицине (GANI_MED; грант 03IS2061A) и регионом Унтернемен как часть ZIK-FunGene (грант 03Z1CN22). Немецкий исследовательский фонд (грант № Ll 1676 / 2-1 для W.L.).

    Список литературы

    1

    Le Novère

    N.

    Количественное и логическое моделирование молекулярных и генных сетей

    .

    Nat Rev Genet

    2015

    ;

    16

    (

    3

    ):

    146

    -

    58

    ,2

    Wolkenhauer

    O.

    Почему именно модель?

    Front Physiol

    2014

    ;

    5

    :

    21

    .3

    Розен

    Р.

    .

    Сама жизнь

    .

    Издательство Колумбийского университета

    ,

    Нью-Йорк

    ,

    1991

    .4

    Ван

    RS

    ,

    Саадатпур

    A

    ,

    Альберт

    Р.

    Логическое моделирование в системной биологии: обзор методологии и приложений

    .

    Phys Biol

    2012

    ;

    9

    (

    5

    ):

    055001.

    5

    Hucka

    M

    ,

    Finney

    A

    ,

    Sauro

    HM

    и др.

    Язык разметки системной биологии (SBML): среда для представления и обмена моделями биохимических сетей

    .

    Биоинформатика

    2003

    ;

    19

    (

    4

    ):

    524

    -

    31

    ,6

    Cuellar

    AA

    ,

    Lloyd

    CM

    ,

    Nielsen

    PF

    и др.

    Обзор CellML 1.1, языка описания биологических моделей

    .

    Моделирование

    2003

    ;

    79

    (

    12

    ):

    740

    -

    7

    .7

    Hucka

    M

    ,

    Bergmann

    FT

    ,

    Keating

    SM

    и др. Профиль современного SBML-совместимого программного обеспечения. В: Седьмая международная конференция IEEE, 2011 г., семинары по электронным наукам (eScienceW) . IEEE, Стокгольм, Швеция,

    2011

    . С.

    143

    -

    50

    .8

    Дегтяренко

    К

    ,

    де Матос

    П

    ,

    Эннис

    М

    и др.

    ЧЭБИ: база данных и онтология химических объектов, представляющих биологический интерес

    .

    Nucleic Acids Res

    2008

    ;

    36 (Suppl 1)

    :

    D344

    -

    50

    ,9

    Sansone

    SA

    ,

    Rocca-Serra

    P

    ,

    Field

    D

    и др.

    На пути к взаимодействующим данным бионауки

    .

    Нат Генет

    2012

    ;

    44

    (

    2

    ):

    121

    -

    6

    .10

    Waltemath

    D.

    Управление имитационными исследованиями в вычислительной биологии. В: Приглашенные презентации, младшие исследовательские группы и основные результаты исследований на GCB 2015 . Препринты PeerJ,

    2015

    .11

    Yu

    T

    ,

    Lloyd

    CM

    ,

    Nickerson

    DP

    и др.

    Репозиторий физиомных моделей 2

    .

    Биоинформатика

    2011

    ;

    27

    (

    5

    ):

    743

    -

    4

    .12

    Henkel

    R

    ,

    Endler

    L

    ,

    Peters

    A

    и др.

    Ранжированный поиск моделей вычислительной биологии

    .

    BMC Bioinformatics

    2010

    ;

    11

    (

    1

    ):

    423

    ,13

    Lange

    M

    ,

    Henkel

    R

    ,

    Müller

    W

    и др. Поиск информации в науках о жизни: программный обзор. В:

    Подходы в интегративной биоинформатике

    .

    Springer

    , г.

    Heidelberg

    ,

    2014

    ,

    73

    -

    109

    ,14

    Krause

    F

    ,

    Uhlendorf

    J

    ,

    Lubitz

    T

    и др.

    Аннотация и объединение моделей SBML с semanticSBML

    .

    Биоинформатика

    2010

    ;

    26

    (

    3

    ):

    421

    -

    2

    .15

    Кларк

    С

    ,

    Калита

    Дж.

    Сравнение алгоритмов попарного выравнивания биологических сетей

    .

    Биоинформатика

    2014

    ;

    30

    (

    16

    ):

    2351

    -

    9

    .16

    Тапинос

    A

    ,

    Мендес

    P.

    Метод сравнения многомерных временных рядов с разными измерениями

    .

    PloS One

    2013

    ;

    8

    (

    2

    ):

    e54201.

    17

    Дуда

    RO

    ,

    Hart

    PE

    ,

    Stork

    DG.

    Классификация образцов

    , 2-е изд.

    Wiley

    , г.

    Нью-Йорк

    ,

    2000

    .18

    Le Novère

    N

    ,

    Hucka

    M

    ,

    Mi

    H

    и др.

    Графическая нотация системной биологии

    .

    Nat Biotechnol

    2009

    ;

    27

    (

    8

    ):

    735

    -

    41

    .19

    Courtot

    M

    ,

    Juty

    N

    ,

    Knüpfer

    C

    и др.

    Управляемые словари и семантика в системной биологии

    .

    Мол сист Биол

    2011

    ;

    7

    :

    543

    .20

    Waltemath

    D

    ,

    Adams

    R

    ,

    Bergmann

    FT

    и др.

    Воспроизводимые эксперименты по вычислительной биологии с SED-ML - языком разметки описания имитационных экспериментов

    .

    BMC Syst Biol

    2011

    ;

    5

    (

    1

    ):

    198

    .21

    Scharm

    M,

    ,

    Wolkenhauer

    O

    ,

    Waltemath

    D.

    Алгоритм для обнаружения и передачи различий в вычислительных моделях, описывающих биологические системы

    .

    Биоинформатика

    2016

    ;

    32

    (

    4

    ):

    563

    -

    70

    ,22

    Saffrey

    P

    ,

    Orton

    R.

    Контроль версий моделей путей с помощью исправлений XML

    .

    БМС Сист Биол

    2009

    ;

    3

    (

    1

    ):

    34.

    23

    Миллер

    A

    ,

    Yu

    T

    ,

    Britten

    R

    и др.

    Репозитории вычислительных моделей биологических систем с учетом истории изменений

    .

    BMC Bioinformatics

    2011

    ;

    12

    (

    1

    ):

    22

    .24

    Apweiler

    R

    ,

    Bairoch

    A

    ,

    Wu

    CH

    и др.

    UniProt: универсальная база знаний о белках

    .

    Nucleic Acids Res

    2004

    ;

    32

    (

    D1

    ):

    115

    -

    9

    .25

    Ashburner

    M

    ,

    Ball

    CA

    ,

    Blake

    JA

    и др.

    Генная онтология: инструмент для объединения биологии

    .

    Nat Genet

    ,

    25

    :

    25

    -

    29

    ,

    2000

    ,26

    Pesquita

    C

    ,

    Faria

    D

    ,

    Falcao

    и др. 9000

    Семантическое сходство в биомедицинских онтологиях

    .

    PLoS Comput Biol

    2009

    ;

    5

    (

    7

    ):

    e1000443

    .27

    Schulz

    M

    ,

    Krause

    F

    ,

    Novère

    NL

    и др.

    Получение, согласование и кластеризация вычислительных моделей на основе семантических аннотаций

    .

    Мол сист Биол

    2011

    ;

    7

    (

    1

    ):

    512

    .28

    Pabinger

    S

    ,

    Snajder

    R

    ,

    Hardiman

    T

    и др.

    MEMOSys 2.0: обновление базы данных биоинформатики для моделей в масштабе генома и геномных данных

    .

    База данных

    2014

    ;

    2014

    :

    bau004

    .29

    Wimalaratne

    SM

    ,

    Grenon

    P

    ,

    Hermjakob

    H

    , et al.

    Набор связанных данных биомоделей

    .

    BMC Syst Biol

    2014

    ;

    8

    (

    1

    ):

    1

    .30

    Guo

    X

    ,

    Liu

    R

    ,

    Shriver

    CD

    и др.

    Оценка мер семантического сходства для характеристики регуляторных путей человека

    .

    Биоинформатика

    2006

    ;

    22

    (

    8

    ):

    967

    -

    73

    .31

    Алон

    U.

    Введение в системную биологию: принципы построения биологических цепей

    .

    Пресс CRC

    ,

    Boca Raton

    ,

    2006

    .32

    Gay

    S

    ,

    Soliman

    S

    ,

    Fages

    F.

    Графический метод сокращения и соотнесения моделей в системной биологии

    .

    Биоинформатика

    2010

    ;

    26

    (

    18

    ):

    i575

    -

    81

    .33

    Milo

    R

    ,

    Shen-Orr

    S

    ,

    Itzkovitz

    S

    и др.

    Сетевые мотивы: простые строительные блоки сложных сетей

    .

    Наука

    2002

    ;

    298

    (

    5594

    ):

    824

    -

    7

    .34

    Алон

    U.

    Биологические сети: мастер-инженер

    .

    Наука

    2003

    ;

    301

    (

    5641

    ):

    1866

    -

    7

    . 35

    Bergmann

    FT

    ,

    Sauro

    HM.

    Сравнение результатов моделирования симуляторов с поддержкой SBML

    .

    Биоинформатика

    2008

    ;

    24

    (

    17

    ):

    1963

    -

    5

    ,36

    Cooper

    J

    ,

    Мирамов

    GR

    ,

    Niederer

    SA.

    Высокопроизводительное функциональное лечение моделей клеточной электрофизиологии

    .

    Prog Biophys Mol Biol

    2011

    ;

    107

    (

    1

    ):

    11

    -

    20

    .37

    Cooper

    J

    ,

    Scharm

    M

    ,

    Мирамов

    GR.

    Интернет-лаборатория электрофизиологии сердца

    .

    Biophys J

    2016

    ;

    110

    (

    2

    ):

    292

    -

    300

    .38

    Тайсон

    ДжДж.

    Моделирование цикла деления клетки: взаимодействия cdc2 и циклина

    .

    Proc Natl Acad Sci

    1991

    ;

    88

    (

    16

    ):

    7328

    -

    32

    . 39

    Обручи

    S

    ,

    Sahle

    S

    ,

    Калибры

    R

    и др.

    COPASI - симулятор сложного пути

    .

    Биоинформатика

    2006

    ;

    22

    (

    24

    ):

    3067

    -

    74

    .40

    Knüpfer

    C

    ,

    Beckstein

    C

    ,

    Dittrich

    P

    и др.

    Структура, функции и поведение вычислительных моделей в системной биологии

    .

    БМС Сист Биол

    2013

    ;

    7

    (

    1

    ):

    43

    .41

    Scharm

    M

    ,

    Waltemath

    D

    ,

    Mendes

    P

    и др.

    COMODI: онтология для характеристики различий в версиях вычислительных моделей в биологии

    .

    J Biomed Semantics

    2016

    ;

    7

    :

    46

    .42

    Goldbeter

    A.

    Минимальная каскадная модель митотического осциллятора, включающая циклин и киназу cdc2

    .

    Proc Natl Acad Sci USA

    1991

    ;

    88

    (

    20

    ):

    9107

    -

    11

    . 43

    Гао

    X

    ,

    Сяо

    B

    ,

    Тао

    D

    ,

    Li

    Обзор расстояния редактирования графика

    .

    Pattern Anal Appl

    2010

    ;

    13

    (

    1

    ):

    113

    -

    29

    .44

    Chelliah

    V

    ,

    Juty

    N

    ,

    Ajmera

    I

    и др.

    Биомодели: десятилетний юбилей

    .

    Nucleic Acids Res

    2015

    ;

    43

    (

    D1

    ):

    D542

    -

    8

    .45

    Henkel

    R

    ,

    Wolkenhauer

    O

    ,

    Waltemath

    D.

    Объединение вычислительных моделей, семантических аннотаций и имитационных экспериментов в графической базе данных

    .

    База данных

    2015

    ;

    2015

    .46

    Alm

    R

    ,

    Waltemath

    D

    ,

    Wolfien

    M

    и др.

    Извлечение признаков на основе аннотаций из наборов моделей SBML

    .

    J Biomed Semantics

    2015

    ;

    6

    (

    1

    ):

    20

    . 47

    Henkel

    R

    ,

    Lambusch

    F

    ,

    Wolkenhauer

    O

    и др.

    Поиск закономерностей в сетях биохимических реакций

    .

    PeerJ

    2016

    ;

    4

    :

    e1479v2

    .48

    Tyson

    JJ

    ,

    Novák

    B.

    Функциональные мотивы в сетях биохимических реакций

    .

    Annu Rev Phys Chem

    2010

    ;

    61

    :

    219.

    49

    Schlatter

    R

    ,

    Philippi

    N

    ,

    Wangorsch

    G

    и др.

    Интеграция булевых моделей на примере передачи сигнала гепатоцитов

    .

    Краткий Биоинформ

    2012

    ;

    13

    (

    3

    ):

    365

    -

    76

    .50

    Karr

    JR

    ,

    Sanghvi

    JC

    ,

    Macklin

    DN

    и др.

    Вычислительная модель цельной клетки предсказывает фенотип на основе генотипа

    .

    Cell

    2012

    ;

    150

    (

    2

    ):

    389

    -

    401

    .51

    Thiele

    I

    ,

    Swainston

    N

    ,

    Fleming

    RMT

    и др.

    Глобальная реконструкция метаболизма человека по инициативе сообщества

    .

    Nat Biotechnol

    2013

    ;

    31

    (

    5

    ):

    419

    -

    25

    .52

    Schulz

    M

    ,

    Klipp

    E

    ,

    Liebermeister

    W.

    Распространение семантической информации в моделях биохимических сетей

    .

    BMC Bioinformatics

    2012

    ;

    13

    (

    1

    ):

    18.

    53

    Waltemath

    D

    ,

    Henkel

    R

    ,

    Hälke

    R

    и др.

    Улучшение повторного использования вычислительных моделей посредством контроля версий

    .

    Биоинформатика

    2013

    ;

    29

    (

    6

    ):

    742

    -

    8

    .54

    Krause

    F

    ,

    Schulz

    M

    ,

    Swainston

    N

    и др. Построение устойчивой модели: роль стандартов и биологической семантики. В:

    Методы в энзимологии, Том 500 методов в системной биологии

    .

    Academic Press

    , г.

    Кембридж, США

    ,

    2011

    ,

    371

    -

    95

    .55

    Waltemath

    D

    ,

    Henkel

    R

    ,

    Winter

    F

    и др.Воспроизводимость результатов на основе моделей в системной биологии. В:

    Системная биология

    .

    Springer

    , г.

    Heidelberg

    ,

    2013

    ,

    301

    -

    320

    .56

    Waltemath

    D

    ,

    Wolkenhauer

    O.

    Как стандарты моделирования, программное обеспечение и инициативы поддерживают воспроизводимость в системной биологии и системной медицине

    .

    IEEE Trans Biomed Eng

    2016

    .57

    Berg

    J

    ,

    Lässig

    M.

    Локальное выравнивание графов и поиск мотивов в биологических сетях

    .

    Proc Natl Acad Sci USA

    2004

    ;

    101

    (

    41

    ):

    14689

    -

    94

    .58

    Ян

    X

    ,

    Хан

    J

    Gspan: анализ шаблонов подструктур на основе графов. В: Proceedings 2002 IEEE International Conference on Data Mining, 2002 (ICDM 2002) . IEEE,

    2002

    , стр.

    721

    -

    4

    .59

    Rosenke

    C

    ,

    Waltemath

    D.

    Как семантические аннотации могут поддерживать идентификацию сетевого сходства? В: Материалы 7-го международного семинара по приложениям и инструментам семантической паутины для наук о жизни

    2014

    , Берлин. Материалы семинара CEUR, Аахен, т.

    2

    , п.

    11

    ,60

    Jupp

    S

    ,

    Мэлоун

    J

    ,

    Bolleman

    J

    и др.

    Платформа EBI RDF: связанные открытые данные для наук о жизни

    .

    Биоинформатика

    2014

    ;

    30

    (

    9

    ):

    1338

    -

    9

    .61

    Tourè

    V

    ,

    Mazein

    A

    ,

    Waltemath

    D

    и др. STON: изучение биологических путей с использованием стандартных и графических баз данных SBGN.

    2016

    , в печати 62

    Шеннон

    P

    ,

    Markiel

    A

    ,

    Ozier

    O

    , et al.

    Cytoscape: программная среда для интегрированных моделей сетей биомолекулярного взаимодействия

    .

    Исследование генома

    2003

    ;

    13

    (

    11

    ):

    2498

    -

    504

    .

    © Автор, 2016. Опубликовано Oxford University Press.

    Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0 /), который разрешает некоммерческое повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы. По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected]

    Перейти к основному содержанию Поиск
    Виды . Изменения .
    CT (total_cdc2) Удалено
    EmptySet Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true
    Атрибут изменен Атрибут sboTerm был вставлен: SBO: 0000291
    YP (p-cyclin) Удалено
    Y (cyclin) → v Атрибут borderCondition добавлен
    Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true
    Атрибут sboTerm вставлен: SBO: 0000297
    Атрибут
    Атрибут
    YT (total_cyclin) Удалено
    CP (cdc2k-P) Удалено
    M (p-cyclin_cdc2) → z Граница была добавлена ​​ Граница была добавлена
    Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: истина
    Атрибут sboTerm был вставлен: SBO: 0000297
    Атрибут
    Атрибут 902 9009 имя был удален: p-229 cy id изменено: M → z
    pM (p-cyclin_cdc2-p) удалено
    C2 (cdc2k) → u Атрибут borderCondition
  • 4
  • 4 было вставлено: 9 Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true
    Attr ibute sboTerm был вставлен: SBO: 0000297
    Атрибут имя был удален: cdc2k
    Атрибут id изменен: C2 → u
    Изменения .
    CT (total_cdc2) Удалено
    EmptySet Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true
    Атрибут изменен Атрибут sboTerm был вставлен: SBO: 0000291
    YP (p-cyclin) Удалено
    Y (cyclin) → v Атрибут borderCondition добавлен
    Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true
    Атрибут sboTerm вставлен: SBO: 0000297
    Атрибут
    Атрибут
    YT (total_cyclin) Удалено
    CP (cdc2k-P) Удалено
    M (p-cyclin_cdc2) → z Граница была добавлена ​​ Граница была добавлена
    Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: истина
    Атрибут sboTerm был вставлен: SBO: 0000297
    Атрибут
    Атрибут 902 9009 имя был удален: p-229 cy id изменено: M → z
    pM (p-cyclin_cdc2-p) удалено
    C2 (cdc2k) → u Атрибут borderCondition
  • 4
  • 4 было вставлено: 9 Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true
    Attr ibute sboTerm был вставлен: SBO: 0000297
    Атрибут имя был удален: cdc2k
    Атрибут id изменен: C2 → u