Теории происхождения протобиополимеров. Биология 10 класс Захаров
ВОПРОСЫ и ЗАДАНИЯ ДЛЯ ПОВТОРЕНИЯ
Вопрос 1. Что такое коацервация, коацерват?
Коацерват — капли или слои с большей концентрацией коллоида (разведённого вещества) , чем в остальной части раствора того же химического состава.
Коацервация — расслоение коллоидной системы с образованием коллоидных скоплений (коацерватов) в виде двух жидких слоев или капель. Коацервация может возникать в результате частичной дегидратации дисперсной фазы коллоида, являясь начальной стадией коагуляции.
Вопрос 2. На каких модельных системах можно продемонстрировать образование коацерватных капель в растворе?
Например, коацерватную каплю, образованную из белка, гуммиарабика и фосфорилазы, погружают в раствор глюкозо-1-фосфата. Глюкозо-1-фосфат начиняет входить в каплю и полимеризуется в ней в крахмал при действии катализатора — фосфорилазы.
глюкозо-1-фосфат -> [глюкозо-1-фосфат-> крахмал –> мальтоза] —> мальтоза.
За счет образовавшегося крахмала капля растет, что легко может быть установлено как химическим анализом, так и непосредственными микроскопическими измерениями. Если в каплю включить другой катализатор — b-амилазу, крахмал распадается до мальтозы, которая выделяется во внешнюю среду.
Таким образом, возникает простейший метаболизм. Вещество входит в каплю, полимеризуется, обусловливая рост системы. А при распаде веществ продукты этого процесса выходят во внешнюю среду, где их ранее не была.
Вопрос 3. Какие возможности для преодоления низких концентраций органических веществ существовали в водах первичного океана?
Можно выделить ряд возможностей для преодоления низких концентраций органических веществ, существовавших в водах первичного океана:
1.
Адсорбция органических веществ первичного океана в мелкопористых, очень тонких глинах приливно-отливной зоны. Это значительно повышало их концентрацию.
2. Локализация данных адсорбентов преимущественно в приливно-отливной и прибойной зоне, что обеспечивало постоянное перемешивание веществ между собой и увеличивало частоту происходящих биохимических реакций.
3. Процессы коацервации, которые позволяли сконцентрироваться полимерам в пределах одной капли при крайне низкой их концентрации в растворе.
Вопрос 4. Что собой представляет мир РНК и каково его значение для начальных этапов эволюции жизни на Земле?
Ученые полагают, что несмотря на ключевую роль белков в обмене веществ современных живых организмов, первыми «живыми» молекулами были не белки, а нуклеиновые кислоты, а именно рибонуклеиновые кислоты (РНК).
Вопрос 5. В чем заключается преимущество для взаимодействия органических молекул в зонах высоких концентраций веществ?
В зонах высоких концентраций веществ повышаются частота и избирательность контактов между органическими молекулами, а следовательно, и скорость образования протобионтов.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ
Вопрос 1. Предположите, могут ли в современных земных условиях образовываться небиологическим путем органические молекулы; коацерваты. Обоснуйте свою точку зрения.
Из того, что мы знаем о происхождении жизни на Земле, ясно, что процесс возникновения живых организмов из простых органических соединений был крайне длительным. Чтобы на Земле зародилась жизнь, понадобился длившийся много миллионов лет эволюционный процесс, в течение которого сложные молекулярные структуры, прежде всего нуклеиновые кислоты и белки, прошли отбор на устойчивость, на способность к воспроизведению себе подобных. Если сейчас на Земле где-нибудь в районах интенсивной вулканической деятельности и могут возникнуть достаточно сложные органические соединения, то вероятность сколько-нибудь продолжительного существования этих соединений ничтожна. Они немедленно будут окислены или использованы гетеротрофными организмами.
Возможность повторного возникновения жизни на Земле исключена.
Вопрос 2. Как, по вашему мнению, происходило становление системы синтеза белков у протобионтов?
Предбиологическая эволюция протобионтов осуществлялась в трех главных направлениях. Важное значение имело совершенствование каталитической (ферментной) функции белков. Один из путей, дающих требуемый результат, заключается, по-видимому, в образовании комплексов металлов с органическими молекулами. Так, включение железа в порфириновое кольцо гемоглобина увеличивает его каталитическую активность в сравнении с активностью самого железа в растворе в 1000 раз. Развивалось такое свойство биологического катализа, как специфичность.
Вопрос 3. Каковы перспективы эволюции коацерватов, полученным экспериментальным путем, в окружающей среде?
Из того, что мы знаем о происхождении жизни на Земле, ясно, что процесс возникновения живых организмов из простых органических соединений был крайне длительным.
Модели коацерватов — Биология в вопросах и ответах
На каких модельных системах можно продемонстрировать образование коацерватных капель в растворе?
Например, коацерватную каплю, образованную из белка, гуммиарабика и фосфорилазы, погружают в раствор глюкозо-1-фосфата. Глюкозо-1-фосфат начинает входить в каплю и полимеризуется в ней в крахмал при действии катализатора — фосфорилазы. Процессы, протекающие в коацерватной капле, изображены в квадратных скобках, а вне их помещены вещества, находящиеся во внешней среде:
глюкозо-1-фосфат → [глюкозо-1-фосфат → крахмал → мальтоза] → мальтоза.
За счет образовавшегося крахмала капля растет, что легко может быть установлено как химическим анализом, так и непосредственными микроскопическими измерениями.
Таким образом, возникает простейший метаболизм. Вещество входит в каплю, полимеризуется, обусловливая рост системы. А при распаде вещества продукты этого процесса выходят во внешнюю среду, где их ранее не было.
Другая схема иллюстрирует опыт, где полимером является полинуклеотид. Капля, состоящая из белка-гистона и гуммиарабика, окружена раствором АДФ. Поступая в каплю, АДФ полимеризуется под влиянием полимеразы в полиадениловую кислоту, за счет которой капля растет, а неорганический фосфор поступает во внешнюю среду:
АДФ → [АДФ → Поли-А + Ф] → Ф.
При этом капля за короткий срок увеличивается в объеме более чем в 2 раза.
Как в случае синтеза крахмала, так и при образовании полиадениловой кислоты в качестве исходных веществ в окружающий раствор вносили богатые энергией (макроэргические) соединения. За счет энергии этих соединений, поступающих из внешней среды, и происходил синтез полимеров и рост коацерватных капель.
В другой серии опытов академиком А. И. Опариным и его сотрудниками было продемонстрировано, что и в самих коацерватных каплях могут протекать реакции, связанные с рассеиванием энергии.
ХОДОВЫЕ ИСПЫТАНИЯ | Aker Arctic
Чтобы гарантировать, что будущие суда будут способны выполнять требуемые задачи, судовладельцы включают в построечную спецификацию различные требования: ледопроходимость в ровном льду, в торосистом льду, швартовые характеристики, манёвренность и другие. Невыполнение этих требований верфью, как правило, чревато штрафами, также возможен отказ судовладельца принять судно. Полномасштабные сдаточные испытания — единственный способ для верфей подтвердить, что требования судовладельцев выполнены. В связи с возможными финансовыми претензиями из-за невыполнения требований, обе стороны, как судовладелец, так и верфь заинтересованы в обладании знаниями о точных характеристиках судна.
Акер Арктик имеет богатый опыт планирования и проведения ходовых испытаний в ледовых условиях.
Нами проведено более чем 200 испытаний по всему миру. Знание Акер Арктик мирового океана, гарантирует нашим клиентам, что испытания будут проводиться в ледовых условиях, максимально приближенным к требованиям спецификации. Накопленная база данных результатов ходовых и модельных испытаний, вместе с нашим опытом в проектировании судов, позволяют снизить экстраполяцию полученных характеристик до минимума. Наши инженеры обладают глубокими знаниями различных судовых систем и могут диагностировать потенциальные проблемы на месте, обеспечив тем самым максимальную эффективность проведения ходовых испытаний.
Подготовка к проведению ходовых испытаний начинается на ранней стадии проектирования судна, чтобы все технические характеристики могли быть легко проверены. Акер Арктик помогает клиентам понять до подписания контракта на строительство судна, с какой точностью можно будет измерять различные параметры для того, чтобы избежать потенциальных рисков. В дальнейшем определяется план проведения испытаний, который включает измерения как характеристик судна, так и ледовой обстановки, а также требования к анализу и представлению результатов.
Необходимое для проведения полномасштабных натурных испытаний оборудование является портативным и может быть доставлено практически в любую точку земного шара. По окончании испытаний высококвалифицированные сотрудники Акер Арктик проведут анализ полученных данных и представят их клиентам. При наличии специфических требований Акер Арктик привлекает субподрядчиков.
Услуги Акер Арктик по проведению ходовых испытаний включают в себя:
• Определение измеримых параметров
• Подготовка плана испытаний
• Обеспечение необходимого оборудования
• Проведение испытаний
• Анализ натурных данных
Дополнительные услуги, например, рекламные видеоролики и обучение для судовых операторов могут быть предоставлены по запросу.
Volkswagen представляет новый Touareg
- Volkswagen задает новые стандарты в сегменте премиальных внедорожников
- Touareg воплощает достижения марки в области дизайна, технологий, управляемости и комфорта
- Во всем мире произведено около 1.
000.000 Touareg
000.000 TouaregМарка Volkswagen представила третье поколение внедорожника Touareg. Премьера флагмана, состоявшаяся в рамках крупнейшей кампании Volkswagen по развитию модельного ряда, призвана продемонстрировать последние достижения инженеров и дизайнеров марки. Новый Touareg является одним из лидеров в классе премиальных внедорожников за счет своего выразительного дизайна, инновационных технологий, удобства и управляемости, а также высокого качества отделочных материалов и сборки в целом.
Третье поколение модели, оснащенное системами помощи водителю следующего поколения, новейшим освещением и информационно- развлекательными системами, демонстрирует видение Volkswagen мобильности будущего. Однако Touareg покоряет не только инновациями, но и своими выдающимися динамическими характеристиками.
Крупнейшими рынками для нового Touareg станут Китай, Европа и Россия. Мировые продажи предыдущих поколений модели составили почти 1.
000.000 автомобилей. Touareg третьего поколения сочетает в себе высокий уровень комфорта и динамики и является наиболее технически усовершенствованной моделью Volkswagen.
Премьера Innovision Cockpit
В Touareg третьего поколения марка Volkswagen впервые представила цифровую приборную панель Innovision Cockpit. Она состоит из цифровой приборной панели Digital Cockpit с 12- дюймовым дисплеем и новейшей информационно-развлекательной системой Discover Premium с 15-дюймовым дисплеем. Обе технологии формируют единый операционный, информационный, коммуникационный и развлекательный блок, которому не нужны традиционные органы управления вроде кнопок или переключателей. Обеспечивая интуитивно понятный контроль и максимальную персонализацию, новый Touareg уже сегодня демонстрирует, как будет выглядеть цифровой интерьер будущего.
Цифровая персонализация
Innovision Cockpit используется для того, чтобы адаптировать системы помощи водителю, настройки рулевого управления и параметры комфорта в соответствии с личными предпочтениями водителя и пассажиров.
Volkswagen Touareg подстраивается под своего владельца с помощью технологий подключения к Сети и специальных программ, управляемых с помощью цифровых интерфейсов и многофункционального рулевого колеса.
Сочетание инновационных технологий
Флагман Volkswagen предлагает самую широкую линейку систем помощи водителю в сочетании с высокой управляемостью и непревзойденным комфортом. Среди них: система помощи водителю при движении в темное время суток Night Vision (регистрация инфракрасного излучения, исходящего от людей и животных, с помощью тепловизора), система Roadwork Lane Assist (полуавтоматическое рулевое управление и удержание автомобиля в пределах полосы, ускорение и торможение до 60 км/ч), система Front Cross Traffic Assist (помощь при пересечении перекрестков), активное управление полным приводом (повышение маневренности автомобиля), активная система компенсации кренов со стабилизаторами поперечной устойчивости на электромеханическом управлении, светодиодные матричные передние фары IQ.
Light с интерактивным управлением с помощью камеры, а также проекционный дисплей Windshield Head-up Display, информация которого выводится непосредственно на лобовое стекло Touareg.
В новом Touareg все технологии объединены в единую систему, управляемую через центральный блок, благодаря чему поездки становятся более безопасными, удобными и интуитивно понятными, чем когда-либо.
Новые габариты и облегченная конструкция
По сравнению с моделью второго поколения, новый Touareg стал немного шире и длиннее. Пропорции кузова стали гармоничнее, а внутреннее пространство — больше, что позволило значительно увеличить объем багажного отсека с 697 до 810 литров (со сложенными задними сиденьями). Багаж можно скрыть от посторонних глаз с помощью убирающейся шторки багажного отделения на электрическом приводе. Несмотря на увеличенную длину и ширину автомобиля, его кузов стал на 106 кг легче за счет использования в его конструкции смешанного алюминия (48%) и высокотехнологичных сталей (52%).
Двигатели
На российском рынке модель будет доступна с тремя вариантами двигателей на выбор: двухлитровым бензиновым TSI мощностью 249 л.с., трехлитровым бензиновым V6 340 л.с. и трехлитровым дизельным V6 мощностью 249 л.с.
Кампания Volkswagen по расширению линейки SUV
Новый Touareg — еще одна премьера в рамках крупнейшей кампании Volkswagen по расширению модельного ряда. Помимо нее, в модельную линейку SUV входят новые T-Roc, Tiguan, Tiguan Allspace и Teramont/Atlas. В скором времени Volkswagen также представит компактный кроссовер T-Cross. А уже в 2020 году начнется серийное производство первого полностью электрического кроссовера Volkswagen I. D. CROZZ.
Detecting and Characterizing Protein Self-Assembly In Vivo by Flow Cytometry
Обнаружение олигомеров, которые не образуют пункту
Ранее мы применяли DAmFRET для характеристики разделения белковой фазы, что обычно приводит к образованию крупных белковых сборок, которые также могут быть обнаружены с помощью флуоресценции микроскопии.
Чтобы продемонстрировать применимость DAmFRET к дифракционно-ограниченным протеиновым сборкам, мы проанализировали биохимически хорошо охарактеризованный белок, который образует дискретные гомо-гептамы, которые слишком малы, чтобы быть визуализированы световой микроскопией: человек ко-чаперонин, HSPE114. Мы сравнили профили DAmFRET дрожжевых клеток, выражающих mEos3.1 в одиночку, или HSPE1-mEos3.1. Последний продемонстрировал единые положительные значения AmFRET, в то время как бывший выставлены незначительные AmFRET(рисунок 3A). Изображения клеток, полученных цитометром потока изображений (см. Таблица Материалов) показали диффузную флуоресценцию во всех каналах-доноре, FRET и приемце, для обеих mEos3.1- и HSPE1-mEos3.1-expressing клеток (рисунок3B). Чтобы подтвердить этот вывод при более высоком оптическом разрешении, мы использовали конфокальной микроскопии для захвата z-стеков для нескольких полей клеток. Действительно, флуоресценция была равномерно распределена по всему цитозолу, без каких-либо обнаруживаемых пунктуры, независимо от того, клетки выразили HSPE1-mEos3.
1 или фторофора в одиночку (Рисунок 3C). Обратите внимание, что характеризуется Kd HSPE1 составляет около 3 мкм, что немного ниже чувствительности нашей системы, и, следовательно, мы не наблюдаем сигмоидальной связи FRET к концентрации, что можно было бы ожидать для этого дискретного гомо-олигомера. Тем не менее, мы пришли к выводу, что DAmFRET надежно обнаруживает растворимые гомо-олигомеризации в vivo с разрешением одной клетки.
Обнаружение нуклеационных сборок с ограниченным
Чтобы продемонстрировать способность DAmFRET различать дискретные гомо-олигомеры от нуклеационных сборок, таких как прионы, мы проанализировали воспалительный белок АСК. В то время как WT ASCPYD образует нити in vivo,неактивный мутант R41E ASCPYD не9,10. Мы выразили в дрожжевых клетках либо mEos3.1 в одиночку, или mEos3.1 сливается с WT или R41E ASCPYD.
Дрожжевые клетки, выражающие только фторофор или мутантную форму ASCPYD, продемонстрировали незначительный AmFRET на протяжении всего диапазона концентрации, что указывает на неспособность к самовзаимодействию. В отличие от этого, WT ASCPYD выставил профиль DAmFRET с двумя популяциями: одна с незначительной AmFRET, а другая с высоким AmFRET(рисунок 4A). Как подтверждено флуоресценции изображения(Рисунок 4B), эти популяции представляют клетки, которые содержат только растворимый белок или вместо этого содержат в основном самособранный белок, соответственно. Разрывные отношения между популяциями и тот факт, что они возникают при перекрывающихся концентрациях, указывают на то, что ядровой барьер стабилизирует мономерную форму белка и может удерживать его от сборки в течение всего эксперимента 8.Разрыв в AmFRET между двумя популяциями указывает на то, что, как только нуклеация происходит, он почти мгновенно шаблоны других мономеров в собранной форме и достигает нового устойчивого уровня состояния AmFRET.
DAmFRET подтвердил предыдущие структурные данные, что точка мутант ASCPYD R41E нарушил нуклеацию через концентрации, достижимые этой системой выражения (Рисунок 4A).
Применимость DAmFRET в клетках млекопитающих
Хотя дрожжевые клетки являются идеальными клетками-хозяевами для DAmFRET, мы хотели расширить применимость DAmFRET на клетки млекопитающих. Чтобы избежать гибели клеток, вызванной функциональными полимерами ASC, мы протестировали DAmFRET в клетках HEK293T, в которых отсутствует экспрессия каспазы-1. Мы выразили те же белки в клетках HEK293T, как и в дрожжевых клетках на рисунке 4A. Полученные профили DAmFRET в клетках HEK293T качественно напоминают профили в дрожжевых клетках(рисунки 4A,C). DAmFRET, таким образом, служит наиболее универсальным методом in vivo для обнаружения и количественной оценки самосборки ядер ногой белка при одноклеточном разрешении с высокой пропускной мощностью независимо от наличия микроскопически видимой puncta, а также типа клеток.
Рисунок 1 : Обзор экспериментального дизайна для С. церевизия. Эта цифра была адаптирована из Хан и др.8 с разрешения. (A) 2 «плазмидная карта, показывающая открытую рамку чтения для белка интерес, помечены фотоконвертируемых mEos3.1 и управляется индуцируемых промоутер. (B) При преобразовании в дрожжевые клетки, 2 «система репликации приводит к высокой изменчивости числа копий среди клеток. Это изменение, в сочетании с транскрипционным шумом от промоутера GAL1, приводит к широкому распределению экспрессии белка в популяции клеток. (C) Экспериментальный обзор для дрожжей DAmFRET асссс. Для обеспечения здоровых клеток для ассеа, колонии сначала прививаются для распространения более 16 ч в синтетических носителях, содержащих не вызывающий источник углерода, декстроза. После пролиферации клетки передаются в синтетические носители, содержащие индуцирующий источник углерода, галактоза, в течение 16 ч.
После индукции клетки частично и равномерно фотопреобразуются при воздействии 405 нм света. (D) Образцы затем анализируются с помощью цитометрии потока изображений. Спектры и интенсивность зеленого и красного mEos3.1 делают их хорошо подходит для донора и приемца FRET, соответственно. Когда в непосредственной близости друг от друга, как это происходит в полимере, изображенном в нижней клетке, красные молекулы будут флуоресценции при возбуждении зеленых молекул (FRET). (E) Участок донора против приемного интенсивности, показывающие тесные линейные отношения на фотоконверсии, показывая, что эффективность фотоконверсии не зависит от уровня выражения. (F) Рассеянный участок среднего приемования против донорской интенсивности от популяций клеток, выражающих различные mEos-тегами белков, как в растворимых, так и в амилоидных формах, показывая, что на эффективность фотоконверсии не влияет слияние партнер или растворительность (бары ошибок указывают на стандартное отклонение биологических трипликетов).
Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Рисунок 2 : Стратегия DAmFRET gating для данных цитометрии потока изображений. Стратегия Gating используется для анализа только сосредоточенных, необезвренных одиночных клеток, которые имеют низкую аутофлуоресценцию и выражают флуоресцентный белок. (A) Иерархия ворот, чтобы получить хорошо ориентированные, живые, одиночные ячейки для анализа. (B) Гистограмма градиента RMS канала яркого поля. Это измерение позволяет подбирать клетки, которые должным образом сосредоточены под передаваемым светом. (C) Плотность сюжета круговорота по сравнению с областью, показывающей закрытое население небраченных сферических одиночных ячеек. (D) Плотность участка, показывающего автофлуоресценцию (Ch07) против донорской флуоресценции (Ch02) интенсивность, показывающая отдельные популяции выражающихся клеток (закрытых) и темных клеток.
(E) Рассеянный участок донора против приемного интенсивности, показывающие явную потерю в донорской флуоресценции в подмножестве клеток, в результате FRET между донором и принимающим флюорофорами. (F) Окончательный участок DamFRET. Клетки, содержащие разобранный белок, сосредоточены вокруг нулевого AmFRET, в то время как клетки, содержащие самособранный белок, обладают положительным значением AmFRET. Две перекрывающиеся популяции в сюжете свидетельствуют о конечном барьере для nucleating, что белок в более высоком порядке сборки, такие как амилоиды. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Рисунок 3 : Репрезентативные данные мономерных и гетемерных белков по цитометрии потока и микроскопии. (A) DAmFRET профиль мономерного белка mEos3.1 (слева) и heptameric HSPE1 помечены mEos3.1 (справа) показаны увеличение соотношения метрических ФРЕТ в результате гомотипической сборки.
(B) Изображения из цитометра, клеток, выражающих mEos3.1 (слева) и HSPE1 (справа), показанные во всех захваченных каналах. (C) Репрезентативные изображения дрожжевых клеток, выражающих мономерные mEos3.1 (слева) и HSPE1 (справа). Изображения представляют собой суммапрогнозные проекции конфокальных ломтиков. По крайней мере, пятьдесят клеток были изображены, чтобы подтвердить это наблюдение. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
Рисунок 4 : Профили DAmFRET показывают аналогичное поведение самосборки человека ASCPYD белок в S. cerevisiae и HEK293T клетки. (A) Плотность участков, показывающих AmFRET против цитозолической концентрации (в ММ) mEos3.1 (слева), или mEos3.1 сливается с WT (в центре) или мономеризации мутант ASCPYD (справа) в S. cerevisiae.
(B) Изображения из цитометра, клеток из нижних и верхних ворот (левая и центральная панели, соответственно), выражающие WT ASCPYD; и ячеек, выражающих ASCPYD R41E указанных ворот (правая панель). (C) Плотность участков, показывающих AmFRET против интенсивности приема для той же серии белков, как в (A), но выражается в клетках HEK293T. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.
|
|
Безупречный Audi Q8 и новая линейка полноразмерных автомобилей бренда
Все модели новой линейки полноразмерных автомобилей Audi отличаются неповторимым и безупречным дизайном.
Общая черта всех автомобилей семейства — это характерная выразительная окантовка над колесными арками, выполненная в стиле классических моделей quattro. Четко очерченные формы только усиливают это впечатление. На моделях с индексом «А» фирменная радиаторная решетка Singleframe получила более узкую и растянутую форму. У нового Audi Q8 она выполнена в виде восьмиугольника, что дополнительно выделяет автомобиль и подчеркивает его неповторимый характер. Новый язык дизайна Audi объединен общими фирменными чертами, но при этом выражает пять абсолютно разных характеров.
Audi A8 — первая модель марки, над обликом которой работал новый главный дизайнер Audi Марк Лихте. Флагманский седан представительского класса ознаменовал начало нового фирменного стиля бренда с четырьмя кольцами. Безупречный Audi A8 — это воплощение элегантности, изысканности и в то же время прогрессивности, а динамичный Audi A7 выражает всю суть нового стиля марки, который впервые был продемонстрирован публике на примере шоу-кара Audi prologue в 2014 году.
Седан бизнес-класса Audi A6 сочетает в себе непревзойденную практичность, передовые технические решения и выверенные, безупречные пропорции. В универсале Audi A6 Avant это сочетание формы и функциональности подчеркнуто стремительной формой кузова с ниспадающей линией крыши, эффектно переходящей в скошенную заднюю стойку. Наконец, безупречный Audi Q8 с характерной восьмиугольной решеткой радиатора по-новому обыгрывает фирменный стиль марки в сегменте кроссоверов.
Световые приборы новых моделей олицетворяет собой синтез революционного дизайна и высоких технологий. Впервые движение света используется для достижения максимального эффекта: подсветка отдельных элементов передних фар и задних фонарей, загорающаяся при открытии и закрытии автомобиля, подчеркивает уникальный характер моделей Audi. Новые Audi A8, A7 и Q8 получили широкую световую полосу, которая делает автомобиль узнаваемым даже издалека. Инновационный дизайн автомобилей Audi подчеркивает лидирующую роль компании и делает технологии видимыми в буквальном смысле слова.
Чистота линий — это новый премиум. Минималистичный дизайн интерьера формируют четкие горизонтальные линии и черные глянцевые поверхности. Лаконичный и элегантный интерьер создает ощущение простора. В Audi A8 и Audi Q8 передняя панель симметрична, а в Audi A7 и Audi A6 консоль немного развернута к водителю, а дисплеи, заключенные в алюминиевую окантовку, разбиты на несколько отдельных блоков. Атмосферу спокойствия подчеркивает опциональная контурная подсветка салона, которую можно настроить в зависимости от предпочтений клиента.
Что такое модель?
Модель может быть разных форм, размеров и стилей. Важно подчеркнуть, что модель — это не реальный мир, а просто человеческая конструкция, чтобы помочь нам лучше понять системы реального мира. Как правило, все модели имеют ввод информации, информационный процессор и вывод ожидаемых результатов. Методология моделирования для учителей физики (дополнительная информация) (1998 г.) дает набросок общей структуры модели, которая полезна для обучения геонаукам.
В «Моделировании окружающей среды» Эндрю Форд дает философское обсуждение того, что такое модели и почему они полезны.Стоит взглянуть на первые несколько абзацев главы 1 книги Форда.Ключевые особенности, общие с разработкой любой модели:
- необходимо сделать упрощающие предположения;
- граничные условия или начальные условия должны быть определены;
- следует понимать диапазон применимости модели.
Типы моделей:
Ниже мы выделяем 4 типа моделей для обсуждения и справки. Перейдите по ссылке на тип модели, чтобы ознакомиться с ее использованием в классе и примерами занятий.На практике хорошо разработанная модель реальной системы, вероятно, будет содержать аспекты каждого отдельного типа модели, описанного здесь.Концептуальные модели — это качественные модели, которые помогают выделить важные связи в реальных системах и процессах. Они используются в качестве первого шага при разработке более сложных моделей.
Интерактивные демонстрации лекций Интерактивные демонстрации представляют собой физические модели систем, которые можно легко наблюдать и которыми можно легко управлять и которые имеют характеристики, аналогичные ключевым характеристикам более сложных систем в реальном мире.Эти модели могут помочь преодолеть разрыв между концептуальными моделями и моделями более сложных систем реального мира.
Математические и статистические модели включают решение соответствующего уравнения (й) системы или характеристику системы на основе ее статистических параметров, таких как среднее значение, режим, дисперсия или коэффициенты регрессии. Математические модели включают аналитические модели и численные модели. Статистические модели полезны для выявления закономерностей и лежащих в основе отношений между наборами данных. Обучение с помощью визуализаций Под этим мы подразумеваем все, что может помочь визуализировать, как работает система.Модель визуализации может быть прямой связью между данными и некоторым графическим или графическим выводом или может быть последовательно связана с каким-либо другим типом модели, чтобы преобразовать ее вывод в визуально полезный формат.
Примеры включают пакеты 1-, 2- и 3-D графики, наложения карт, анимацию, обработку изображений и анализ изображений.Несколько дополнительных цитат, относящихся к использованию моделей и развитию теорий, включают:
- «Все модели неправильные, но некоторые полезны». Джордж Э.Box
- «Сделайте свою теорию как можно проще, но не проще». А. Эйнштейн
- «На каждый сложный вопрос есть простое и неправильное решение». А. Эйнштейн.
Ссылки
Научное моделирование — Science Learning Hub
В науке модель — это представление идеи, объекта или даже процесса или системы, которые используются для описания и объяснения явлений, которые нельзя испытать напрямую. Модели играют центральную роль в том, что делают ученые, как в своих исследованиях, так и при передаче своих объяснений.
Модели — это мысленно-визуальный способ связи теории с экспериментом, и они направляют исследования, будучи упрощенными представлениями воображаемой реальности, которые позволяют строить и проверять предсказания экспериментально.
Почему ученые используют модели
У моделей есть множество применений — от предоставления способа объяснения сложных данных до представления в качестве гипотезы. Ученые могут предложить несколько моделей для объяснения или предсказания того, что может произойти в определенных обстоятельствах.Часто ученые спорят о «правильности» своей модели, и в процессе модель будет развиваться или отвергаться. Следовательно, модели занимают центральное место в процессе накопления знаний в науке и демонстрируют, насколько научное знание носит условный характер.
Представьте себе модель, показывающую Землю — глобус. До 2005 года глобусы всегда были художественным изображением того, как, по нашему мнению, выглядела планета. (В 2005 году был создан первый глобус с использованием спутниковых снимков НАСА.) Первый известный глобус (150 г. до н.э.) был не очень точным.Земной шар был построен в Греции, поэтому, возможно, на нем был изображен только небольшой участок земли в Европе, и на нем не было бы Австралии, Китая или Новой Зеландии! Поскольку объем знаний накапливался за сотни лет, модель улучшалась до тех пор, пока к тому времени, когда глобус, сделанный из реальных изображений, был создан, не было заметной разницы между изображением и реальной вещью.
Построение модели
Ученые начинают с небольшого количества данных и с течением времени создают лучшее и лучшее представление о явлениях, которые они объясняют или используют для предсказания.В наши дни многие модели, скорее всего, будут математическими и запускаются на компьютерах, а не являются визуальным представлением, но принцип тот же.
Использование моделей для прогнозирования
В некоторых ситуациях ученые разрабатывают модели, чтобы попытаться предсказать вещи. Лучшими примерами являются модели климата и изменение климата. Люди не в полной мере осознают влияние, которое они оказывают на планету, но мы знаем много о круговоротах углерода, круговоротах воды и погоде. Используя эту информацию и понимание того, как эти циклы взаимодействуют, ученые пытаются выяснить, что может произойти.Модели также полагаются на работу ученых по сбору качественных данных для их использования. Чтобы узнать больше о работе по сопоставлению данных для моделей, ознакомьтесь с проектом Арго и работой, проводимой по сбору крупномасштабных данных о температуре и солености, чтобы понять, какую роль океан играет в климате и изменении климата.
Например, они могут использовать данные, чтобы предсказать, каким будет климат через 20 лет, если мы продолжим производить углекислый газ с нынешними темпами — что может случиться, если мы произведем больше углекислого газа, и что произойдет, если мы произведем меньше.Результаты используются для информирования политиков о том, что может случиться с климатом и что можно изменить.
Еще одно распространенное использование моделей — в управлении рыболовством. Рыболовство и продажа рыбы на экспортные рынки — важная отрасль для многих стран, включая Новую Зеландию (стоимость 1,4 миллиарда долларов в 2009 году). Однако чрезмерный вылов рыбы представляет собой реальный риск и может привести к разрушению рыболовных угодий. Ученые используют информацию о жизненных циклах рыб, моделях размножения, погоде, прибрежных течениях и средах обитания, чтобы предсказать, сколько рыбы можно выловить из определенного района, прежде чем популяция сократится до уровня, при котором она не сможет восстановиться.
Модели также можно использовать, когда полевые эксперименты слишком дороги или опасны, например модели, используемые для прогнозирования распространения огня в автодорожных туннелях и возможного возникновения пожара в здании.
Как узнать, работает ли модель?
Модели часто используются для принятия очень важных решений, например, сокращение количества рыбы, которую можно выловить в каком-либо районе, может привести к прекращению деятельности компании или помешать рыбаку сделать карьеру, которая была в его семье в течение нескольких поколений. .
Затраты, связанные с борьбой с изменением климата, почти невообразимы, поэтому важно, чтобы модели были правильными, но часто это случай использования самой лучшей информации, доступной на сегодняшний день. Модели необходимо постоянно тестировать, чтобы убедиться, что используемые данные предоставляют полезную информацию. Ученые могут задать вопрос о модели: соответствует ли она данным, которые мы знаем?
Для изменения климата это немного сложно.
Это может соответствовать тому, что мы знаем сейчас, но достаточно ли мы знаем? Один из способов проверить модель изменения климата — запустить ее в обратном направлении.Может ли он точно предсказать, что уже произошло? Ученые могут измерить то, что происходило в прошлом, поэтому, если модель соответствует данным, она считается более надежной. Если это не подходит, пора поработать еще раз.
Этот процесс сравнения прогнозов модели с наблюдаемыми данными известен как «наземная проверка». Для управления рыболовством наземная проверка включает в себя отбор проб рыбы в разных районах. Если в регионе не так много рыбы, как предсказывает модель, пора поработать еще раз.
Узнайте больше о наземных проверках с помощью спутников для измерения толщины морского льда. Здесь ученые проверяют спутниковые данные о толщине льда в Антарктиде, чтобы их можно было использовать для моделирования того, как климат Земли, температура моря и уровень моря могут изменяться.
Природа науки
Модели всегда играли важную роль в науке и продолжают использоваться для проверки гипотез и прогнозирования информации.
Часто они неточны, потому что у ученых может не быть всех данных.Важно, чтобы ученые тестировали свои модели и были готовы улучшать их по мере появления новых данных. Построение модели может занять время — на создание точного глобуса потребовалось более 2000 лет — будем надеяться, что точная модель изменения климата займет значительно меньше времени.
Понятия подобия для моделей системной биологии | Брифинги по биоинформатике
Абстрактные
Модели системной биологии быстро становятся сложнее, размерами и числом.При построении больших моделей исследователи полагаются на программные инструменты для поиска, сравнения, комбинирования и объединения моделей, а также для контроля версий. Эти инструменты должны иметь возможность количественно определять различия и сходства между вычислительными моделями. Однако в зависимости от конкретного приложения понятие «сходство» может сильно различаться. Общее понятие подобия моделей, применимое к различным типам моделей, до сих пор отсутствует.
Здесь мы проводим обзор существующих методов сравнения моделей, вводим количественные меры для определения сходства моделей и обсуждаем возможные применения комбинированных мер подобия.Чтобы представить сравнение моделей в качестве общей проблемы, мы описываем теоретический подход к определению и вычислению сходств, основанный на сочетании различных аспектов модели. Шесть аспектов, которые мы определяем как потенциально значимые для сходства, включают базовое кодирование, ссылки на биологические объекты, количественное поведение, качественное поведение, математические уравнения и параметры, а также структуру сети. Мы утверждаем, что будущие меры сходства выиграют от объединения этих аспектов модели гибкими, ориентированными на проблему способами, чтобы имитировать интуицию пользователей о сходстве моделей и поддерживать сложный поиск моделей в базах данных.
Введение
«За последние несколько десятилетий математические модели молекулярных и генных сетей стали важной частью исследовательского инструментария для бионаук» [1].
Математические модели — это формальные представления природных систем, которые могут помочь ответить на вопросы о сложной системе, которую они представляют [2]. Согласно Роберту Розену, модель устанавливает модельное отношение между формальной и естественной системой: формальная система кодирует естественную систему, а выводы, сделанные в формальной системе, могут быть интерпретированы (декодированы) как утверждения о естественной системе [3].Модели системной биологии служат абстракциями биологических систем. Биохимические модели, например, связывают компоненты модели, такие как математические выражения, объекты или переменные, с биохимическими объектами, такими как виды молекул или химические реакции. В зависимости от решаемых научных вопросов и имеющихся данных, биологическая система может быть описана моделями различных масштабов и уровней детализации, отражающих различные взгляды на систему.
В этой статье мы сосредоточимся на моделях системной биологии.Модели системной биологии могут быть основаны на ряде математических формализмов [1].
Здесь, опять же, выбор того или иного подхода во многом зависит от типа задаваемого вопроса и от имеющихся данных [2]. Метаболические и сигнальные пути обычно моделируются системами обыкновенных дифференциальных уравнений, а полученные модели известны как кинетические модели. Более крупные метаболические системы обычно описываются сетевыми моделями на основе ограничений, которые фиксируют стационарные метаболические потоки, но игнорируют кинетику ферментов.Динамика экспрессии генов может быть смоделирована кинетическими моделями, случайными процессами или дискретными динамическими процессами, такими как булевы сети [4]. Модели пространственных ячеек могут даже включать уравнения в частных производных. Кроме того, рост синтетической биологии и моделирования целых организмов требует гибридного моделирования.
Поскольку количество и сложность моделей быстро увеличивается, многие из них теперь формально закодированы в стандартных форматах для обработки и обмена между различными программными инструментами.
Язык разметки системной биологии (SBML) [5] и CellML [6] — это два стандарта de facto на основе XML, которые кодируют сущности и взаимодействия в биологических моделях. Оба обеспечивают функциональную совместимость программного обеспечения в разнообразном ландшафте программного обеспечения для моделирования, визуализации и моделирования [7]. Для дальнейшей стандартизации представления моделей и обеспечения возможности взаимодействия между ними биологическое значение компонентов модели может быть определено семантическими аннотациями, которые связывают компоненты (например,грамм. переменная, представляющая концентрацию глюкозы) к общим идентификаторам, определенным в онтологиях или общедоступных базах данных (например, CHEBI: 17234 , который является идентификатором глюкозы в базе данных ChEBI [8]). Вместе стандартные форматы и семантические аннотации способствуют повторному использованию данных в биологических науках [9]. Кроме того, повторное использование моделей в исследовательских группах и научных сценариях использования требует сложных стратегий управления моделями для хранения, поиска, извлечения, контроля версий и происхождения [10].
Все эти задачи требуют, по крайней мере неявно, математических представлений о сходстве между моделями. Если аналогичные модели могут быть распознаны с помощью программного обеспечения, то их также можно будет найти в базах данных, можно будет оценить различия между моделями и восстановить генеалогии версий моделей. Для любой области знаний могут использоваться разные понятия подобия в зависимости от аспектов, между которыми определяется сходство. Например, чтобы решить, похожи ли два человека, нам нужно выбрать, на каких особенностях человека сосредоточиться, и мы можем назначить приоритеты выбранным характеристикам.Затем мы можем сравнить двух людей по их росту, форме лиц или поведению — с разными результатами. Определенные группы людей можно легко отличить по размеру (например, дети и взрослые), в то время как тот же критерий не сможет предсказать другие различия (левши и правши). Также в информатике объекты данных можно сравнивать по различным аспектам в зависимости от цели сравнения.
Например, при сравнении файлов изображений типичными характеристиками являются используемые цвета, отображаемые объекты или размер и тип файла.Выбор характеристик и меры сходства зависит от предполагаемого применения.
Сравнение моделей было реализовано в нескольких программных инструментах в рамках их поиска сходства. Например, общедоступные репозитории моделей, такие как репозиторий моделей CellML [11], могут использовать систему поиска [12], которая помогает пользователям находить модели, относящиеся к их исследованиям. Для такой системы поиска моделей применяются меры сходства и адаптируются для получения меры сходства моделей на основе различных характеристик моделей [13].Другой пример — semanticSBML [14], онлайновый программный инструмент, который предоставляет функциональные возможности для кластеризации, объединения и сравнения моделей SBML на основе семантических аннотаций.
Мы утверждаем, что сравнение моделей, как вычислительная задача, следует абстрагироваться от конкретных типов моделей, приложений и программного обеспечения.
Здесь мы решили изучить, что является общим для различных мер сходства для моделей системной биологии, и попытаться поместить их в общую математическую структуру. Практическая цель такого подхода — создать общую программную библиотеку, которая реализует различные меры подобия и может быть интегрирована в программное обеспечение системной биологии для обеспечения гибкости в задачах сравнения моделей.В этой статье мы рассмотрим и классифицируем существующие меры сходства между моделями и их компонентами. Эти меры могут зависеть от таких аспектов, как описанные биологические объекты, структура сети, допущения модели, математические утверждения и значения параметров или динамическое поведение, отображаемое при моделировании. Мы обсуждаем различные аспекты и показываем, как их можно включить в вычислимые меры сходства. Кроме того, мы показываем приложения для этих мер, используя поиск моделей, кластеризацию и слияние в качестве примеров, и обсуждаем открытые проблемы, которые должны быть рассмотрены в будущих исследованиях.
Формальные представления о сходстве
Меры сходства
Общее понятие подобия можно концептуализировать с помощью математических функций, называемых мерами подобия. Интуитивно понятно, что мера сходства для некоторых типов объектов присваивает каждой паре объектов значение подобия. Большие значения означают большее сходство. Если свойства объектов представлены в некотором пространстве свойств, подобие напоминает обратное расстояние: объекты с небольшими расстояниями считаются похожими, а объекты с большими расстояниями — разными.Меры подобия часто нормализуются для получения значений от 0 до 1. Сходство σ = 1 означает, что два объекта идентичны (или неразличимы) в отношении рассматриваемых свойств, в то время как совершенно разные объекты будут иметь сходство σ = 0. Формально, нормализованная мера подобия для набора X определяется как функция, которая присваивает x 1 , x 2 ∈ X значение σ ∈ [0, 1].
Этот σ называется «значением подобия». Большинство мер подобия симметричны и удовлетворяют неравенству треугольника.
Сходство моделей по отдельным аспектам
Меры сходства для моделей относятся к конкретным аспектам модели. Например, сходство между двумя сетевыми моделями может быть определено путем выравнивания сетей и оценки их общего перекрытия [15]. Результатом является значение сходства по структуре сети. В качестве альтернативы, сходство между двумя моделями может быть вычислено путем сравнения смоделированных временных рядов [16], сравнения семантических аннотаций [12] или выявления возникающих шаблонов и т. Д.Далее мы определяем сходство в отношении определенных свойств модели. Сначала мы определяем сходство в отношении одного аспекта. Позже в статье мы также обсудим сходство в отношении комбинации аспектов.
Чтобы формально выразить сходство в отношении одного аспекта, мы вводим проекцию модели M на аспект α, например, проекцию динамической модели на базовую топологию сети.
Все остальные особенности модели, не относящиеся к этому аспекту, игнорируются.Затем мера сходства между двумя проектируемыми моделями определяет сходство этих моделей в отношении этого аспекта (см. Рисунок 1). Более формально для аспекта модели α α-подобие между двумя моделями M 1 , M 2 , sim α (M 1 , M 2 ) определяется как σ α (Π α (M 1 ), Π α (M 2 )), где Π α — проекция модели на аспект α, а σ α — мера сходства для аспекта α.Эта схема применяется как к моделям как математическим объектам, так и к закодированным моделям, то есть текстовым файлам, представляющим эти модели, и допускает такие утверждения, как «модель 1 и модель 2 аналогичны в отношении аспекта α». Это определение может оставить некоторые меры подобия неопределенными, поскольку мы считаем функцию проекции Π α частичной функцией. Если в модели отсутствует аспект, для которого определена мера сходства, сходство с другими моделями также остается неопределенным.
Рисунок 1
Сравнение двух моделей системной биологии на основе модельного аспекта.Для сравнения двух моделей модели сопоставляются с определенным аспектом (в данном случае с их сетевой структурой). Затем применяется соответствующая мера подобия (например, для подобия графов) [15].
Рисунок 1
Сравнение двух моделей системной биологии на основе модельного аспекта. Для сравнения двух моделей модели сопоставляются с определенным аспектом (в данном случае с их сетевой структурой). Затем применяется соответствующая мера подобия (например, для подобия графов) [15].
По той же схеме модели можно сравнивать и с другими типами данных, например.грамм. к наборам экспериментально измеренных концентраций веществ. Чтобы увидеть, относятся ли модель и набор данных к схожим наборам веществ, мы можем выбрать наборы веществ в качестве аспекта, на котором мы фокусируемся. Математически, если проекция Π α (M) дает аспект α модели M и связанную проекцию Π ‘ α проецирует наборы данных D в один и тот же аспект α, тогда функция α-подобия σ α может использоваться для поиска наборов данных, которые напоминают модель M относительно α, путем вычисления σ α (Π α (M), Π ‘ α (D)).
Комбинированные меры сходства
Сходства, возникающие из различных аспектов модели, можно комбинировать для определения более сложных показателей. Например, две модели могут считаться похожими только в том случае, если они описывают похожие биологические объекты и описывают их с помощью аналогичных математических формул. Комбинация различных мер сходства часто встречается при поиске модели, например чтобы пользователи могли находить «модели, которые описывают аспекты клеточного цикла и используют аналогичное пространство параметров».
Для выполнения таких сложных задач нам нужно объединить несколько оценок сходства в одну оценку. Мы можем составлять или разлагать сложные меры сходства, проектируя модели по отдельным аспектам, а затем комбинируя полученные сходства между этими аспектами. Формально это можно выразить следующим образом (без ограничения общности, ограничиваясь нормализованными мерами сходства): sim α ° β (M 1 , M 2 ) = σ α ° β (Π α ° β (M 1 ), Π α ° β (M 2 )) = σ α (Π α ( M1 ), Π α (M 2 )) ° σ β (Π β (M 1 ), Π β (M 2 )), где ° — функция °: [0, 1] × [0, 1] → [0, 1] .
Для объединения большего количества свойств меры сходства могут быть удобно определены векторами признаков. Вектор признаков представляет различные свойства модели в виде списка чисел, расположенных в виде вектора. Например, элементы вектора могут быть нулями или единицами, обозначающими наличие определенных аннотаций в модели, или целыми числами, обозначающими частоты определенных сетевых мотивов в сети. После того, как модели были преобразованы в векторы признаков, можно применять различные методы многомерного анализа данных, включая контролируемую и неконтролируемую классификацию [17].Простые меры сходства для векторов признаков могут быть определены на основе евклидовых расстояний, индекса Жаккара или нормированных скалярных произведений (т. Е. Косинуса угла между векторами признаков). Чтобы взвесить различные характеристики и учесть их известные взаимосвязи, можно использовать специальные показатели, например квадратичные формы вместо простых скалярных произведений. Это может быть полезно для учета известных логических связей между различными функциями.
Сравнение моделей по отдельным аспектам
Соответствующие аспекты моделей могут быть извлечены (или рассчитаны) из закодированных моделей.В зависимости от цели сравнения и представления модели выбирается вычислимая мера подобия. Когда модели представлены в виде сетевых графов, будет естественно сравнивать их по сетевой структуре с использованием меры сходства графов. Например, графическая нотация системной биологии [18] для графического отображения поддерживает сравнение структурного и визуального сходства сети. Когда даны только уравнения модели, схожесть сети будет труднее распознать, даже если неявно дана вся необходимая информация.Например, SBML и CellML для структуры модели и формул поддерживают сравнение структурного и математического сходства. Онтология системной биологии (SBO) [19] и другие онтологии позволяют проводить сравнения семантического сходства. Согласно нашей структуре, функция проекции Π α может быть более или менее сложной для определения (и оценки) в зависимости от представления модели.
Следовательно, определенные меры подобия будут более естественными при определенном модельном представлении.
Мы предлагаем классифицировать меры сходства на основе пяти типов аспектов модели: (i) кодирование модели; (ii) биологическое значение; (iii) сетевая структура; (iv) математические утверждения и числовые значения; и (v) количественное и качественное поведение (сравните Рисунок 2 и Таблицу 1).Дополнительная информация о «мета-свойствах» и происхождении еще больше улучшает сравнение (например, информация о формате файла или году разработки).
Таблица 1Аспекты модели и соответствующие меры сходства
| Аспекты модели . | Существующие меры . | Опора инструмента (выбор) . | Приложения . |
|---|---|---|---|
| Кодирование | Сходство по кодировке XML (SBML или CellML), расстояние Левенштейна | BiVeS [21], Unix Diff | Контроль версий модели |
| в отношении биологического значения Сходство с биологическим значением | компоненты модели | SemanticSBML, Библиотека семантических мер и набор инструментов Сравнение наборов моделей, MORRE [45] | Поиск, извлечение, сравнение намерений и предположений модели |
| Сетевая структура | Сходство графиков, стехиометрическое сходство | Cytoscape [62] , библиотеки графиков | Слияние моделей, извлечение и сравнение подмоделей |
| Математические утверждения, количественное и качественное поведение | Разница в утверждениях и числах; корреляция между состояниями, временными рядами, установившимися состояниями | Библиотека семантических мер и инструментарий (для аннотаций SBO) | Сравнить динамическое поведение; классификация моделей (например,грамм. колебательные модели гликолиза по сравнению с неосциллирующими моделями) |
| Аспект модели . | Существующие меры . | Опора инструмента (выбор) . | Приложения . |
|---|---|---|---|
| Кодирование | Сходство по кодировке XML (SBML или CellML), расстояние Левенштейна | BiVeS [21], Unix Diff | Контроль версий модели |
| в отношении биологического значения Сходство с биологическим значением | компоненты модели | SemanticSBML, Библиотека семантических мер и набор инструментов Сравнение наборов моделей, MORRE [45] | Поиск, извлечение, сравнение намерений и предположений модели |
| Сетевая структура | Сходство графиков, стехиометрическое сходство | Cytoscape [62] , библиотеки графиков | Слияние моделей, извлечение и сравнение подмоделей |
| Математические утверждения, количественное и качественное поведение | Разница в утверждениях и числах; корреляция между состояниями, временными рядами, установившимися состояниями | Библиотека семантических мер и инструментарий (для аннотаций SBO) | Сравнить динамическое поведение; классификация моделей (например,грамм. колебательные модели гликолиза по сравнению с неосцилляторными моделями) |
Аспекты модели и соответствующие меры сходства
| Аспекты модели . | Существующие меры . | Опора инструмента (выбор) . | Приложения . |
|---|---|---|---|
| Кодирование | Сходство по кодировке XML (SBML или CellML), расстояние Левенштейна | BiVeS [21], Unix Diff | Контроль версий модели |
| в отношении биологического значения Сходство с биологическим значением | компоненты модели | SemanticSBML, Библиотека семантических мер и набор инструментов Сравнение наборов моделей, MORRE [45] | Поиск, извлечение, сравнение намерений и предположений модели |
| Сетевая структура | Сходство графиков, стехиометрическое сходство | Cytoscape [62] , библиотеки графиков | Слияние моделей, извлечение и сравнение подмоделей |
| Математические утверждения, количественное и качественное поведение | Разница в утверждениях и числах; корреляция между состояниями, временными рядами, установившимися состояниями | Библиотека семантических мер и инструментарий (для аннотаций SBO) | Сравнить динамическое поведение; классификация моделей (например,грамм. колебательные модели гликолиза по сравнению с неосциллирующими моделями) |
| Аспект модели . | Существующие меры . | Опора инструмента (выбор) . | Приложения . |
|---|---|---|---|
| Кодирование | Сходство по кодировке XML (SBML или CellML), расстояние Левенштейна | BiVeS [21], Unix Diff | Контроль версий модели |
| в отношении биологического значения Сходство с биологическим значением | компоненты модели | SemanticSBML, Библиотека семантических мер и набор инструментов Сравнение наборов моделей, MORRE [45] | Поиск, извлечение, сравнение намерений и предположений модели |
| Сетевая структура | Сходство графиков, стехиометрическое сходство | Cytoscape [62] , библиотеки графиков | Слияние моделей, извлечение и сравнение подмоделей |
| Математические утверждения, количественное и качественное поведение | Разница в утверждениях и числах; корреляция между состояниями, временными рядами, установившимися состояниями | Библиотека семантических мер и инструментарий (для аннотаций SBO) | Сравнить динамическое поведение; классификация моделей (например,грамм. колебательные модели гликолиза по сравнению с неосцилляторными моделями) |
Рисунок 2
Меры сходства для моделей могут быть получены из мер подобия для аспектов модели. Автоматическое сравнение моделей основывается на количественных показателях сходства. Практический способ определения таких мер — спроецировать обе модели на некоторый соответствующий аспект, например структура сети, для которой определена мера подобия. В абстрактной схеме для сравнения моделей две модели отображаются на конкретный центральный аспект.
Рисунок 2
Меры сходства для моделей могут быть получены из мер подобия для аспектов модели. Автоматическое сравнение моделей основывается на количественных показателях сходства. Практический способ определения таких мер — спроецировать обе модели на некоторый соответствующий аспект, например структура сети, для которой определена мера подобия. В абстрактной схеме для сравнения моделей две модели отображаются на конкретный центральный аспект.
Кодировка модели
Модели можно напрямую сравнивать на основе их кодировки, т.е.е. определенный формат файла. Если модели закодированы как компьютерные программы, например в MATLAB сравнение на синтаксическом уровне может выполняться с использованием инструментов для обнаружения различий в программном коде (например, diff ). Поскольку компьютерные программы, как правило, не имеют заранее определенной структуры, такое сравнение редко дает удовлетворительные результаты.
Однако стандартизованные форматы, такие как SBML и CellML, имеют четко определенный XML-синтаксис, который ограничивает количество возможных операций. С одной стороны, это ограничение того, какая информация может быть закодирована.С другой стороны, ограниченное количество поддерживаемых структур облегчает реализацию алгоритмов, специфичных для предметной области. Эти алгоритмы используют обширную информацию о закодированных биологических механизмах, компонентах моделей и их взаимодействиях, а также биологическом значении (частях) модели.
Точно так же симуляции моделей и контекст симуляции могут быть закодированы в стандартных форматах, таких как язык разметки описания экспериментов симуляции (SED-ML [20]). Таким образом, сравнение моделей может передать информацию об их биологическом значении и поведении.
Несколько алгоритмов используют этот сокращенный подход для определения сходства моделей (или версий моделей) путем сравнения их синтаксической структуры, например [21–23]. Некоторые программные инструменты сравнивают представления модели, принимая во внимание конкретную синтаксическую структуру и соответствующее биологическое значение, в то время как другие сравнивают представления напрямую и впоследствии интерпретируют результаты с учетом биологии. Например, исправления XML [22] создаются для сравнения моделей исключительно на уровне XML, в то время как инструмент BiVeS, описанный в [21], также учитывает структуру реального формата представления модели.
Биологическое значение
Для сравнения моделей с описанной биологической системой необходимо учитывать значение компонентов.
Биологические объекты в модели (вещества, реакции, клеточные компартменты и т. Д.) Должны быть явно связаны с биологическим описанием. С этой целью биологические объекты обычно семантически аннотируются терминами из биологических и биомедицинских онтологий [19]. Например, BioModels предоставляет 1516 литературных моделей, закодированных в SBML.Среди них 613 отобранных (проверенных вручную и аннотированных) моделей. Кроме того, BioModels предлагает 903 модели без курирования (см. Http://www.ebi.ac.uk/biomodels-main/news по состоянию на 1 июля 2016 г.). Кураторская модель имеет в среднем 30 видов, 41 реакцию, 40 параметров, 16 разделов, 10 правил и 3 события. Каждая сущность в курируемой модели в среднем связана с 1,86 онтологическими терминами, обеспечивающими семантику и биологический фон. Аннотации модели могут также указывать на записи в биологических базах данных, из которых затем могут быть получены аннотации на основе онтологий, например.грамм. UniProt [24].
Большинство моделей в открытых репозиториях аннотируются терминами из онтологий, таких как Gene Ontology (GO) [25], ChEBI [8] или SBO [19].
Различные онтологии охватывают разные области знаний и позволяют сравнивать модели, связанные с этими областями: аннотации моделей, относящиеся к терминам GO, позволяют определять сходство, связанное с биологической функцией или клеточным расположением биологических объектов; аннотации на основе ЧЭБИ учитывают сходство на основе химических соединений; аннотации, основанные на SBO, допускают сходство на основе законов биохимической скорости или роли химических соединений в механизмах реакций и т. д.Меры подобия, которые сравнивают модели по их семантическим аннотациям, могут быть определены на основе существующих мер подобия для элементов онтологии [26]. Эти меры помогают выявить сходства в задачах сопоставления и поиска моделей [12, 27–29]. Например, в регуляторных путях, описывающих взаимодействия белков, семантическое сходство традиционно оценивается как функция общей аннотации белков с помощью терминов GO [30].
Структура сети
Структуры биологических сетей, и особенно их статистические свойства, получили большое внимание в исследованиях системной биологии [31].
Сетевые структуры могут быть извлечены из закодированных моделей, а сетевое выравнивание между моделями позволяет обнаруживать конкретные структурные различия и сходства. Гей и др. , например, предложил методы сопоставления графов для оценки сходства между моделями [32]. Они свели модели к ориентированным двудольным графам реакций и искали эпиморфизмы между структурами графов. Впоследствии они оценили свой метод на моделях SBML от BioModels. Графы также использовались для измерения сходства моделей на основе содержащихся в них мотивов [33].Мотивы — это небольшие частичные подграфы, которые статистически чрезмерно представлены в сети. Мотивы часто интерпретируются как небольшие функциональные единицы, и Алон [34] показал, что сети, реализующие похожие задачи (например, сигнальные пути), содержат похожие мотивы. Следовательно, сравнение распределений мотивов в биологических сетях может предоставить информацию о типичных биологических функциях этих сетей.
Математические утверждения и поведение модели
Модели можно сравнивать по их количественному или качественному динамическому поведению.
Это поведение может быть определено либо из их математической структуры, либо из прогонов моделирования. Сходство поведения было связано со сходными внутренними механизмами и зависимостью от общих внешних факторов [16]. Хотя нам не известна какая-либо система, которая формально сравнивает модели относительно динамического поведения, есть попытки сравнить для данной модели результаты моделирования, полученные на разных симуляторах [35]. Структура Functional Curation, например, сравнивает динамические эффекты определенных смоделированных возмущений [36, 37].Сравнение качественного поведения модели (например, колебания, установившееся состояние) может быть полезно для выявления сходства между биологическими механизмами [16].
Аннотации реакций с терминами из SBO могут помочь определить поведенческие сходства в будущем. SBO, например, уже используется для аннотирования математических законов скорости и поэтому является хорошим кандидатом для качественного сравнения математических выражений.
Если математические выражения похожи, то модели также могут показывать аналогичное динамическое поведение.
Сравнение двух моделей
Чтобы проиллюстрировать сравнение моделей по различным аспектам, мы анализируем две динамические модели, которые происходят из одной публикации [38], и изучаем циклин и циклин-зависимую киназу (см. Рисунок 3). В то время как первая модель описывает фосфорилирование двух соединений явными реакциями, вторая модель была упрощена и отражает только общую динамику. Файлы моделей, полученные из BioModels (модели BIOMD0000000005 и BIOMD0000000006), закодированы в SBML и относятся к описанному организму и биологическому пути.Из-за разного уровня разрешения модели различаются сетевыми структурами и математическими утверждениями. Поскольку BIOMD0000000006 является упрощением BIOMD0000000005 с точки зрения математики, мы начнем наш пример с математического аспекта.
Рисунок 3
Сравнение двух моделей, описывающих цикл деления клетки.
Две модели, закодированные в SBML, полученные из BioModels, сравниваются по различным аспектам. Обе модели взяты из одной публикации, описывающей цикл клеточного деления [38].Каждое поле представляет собой аспект и показывает отрывок из BIOMD0000000005 слева и BIOMD0000000006 справа.
Рисунок 3
Сравнение двух моделей, описывающих цикл деления клетки. Две модели, закодированные в SBML, полученные из BioModels, сравниваются по различным аспектам. Обе модели взяты из одной публикации, описывающей цикл клеточного деления [38]. Каждое поле представляет собой аспект и показывает отрывок из BIOMD0000000005 слева и BIOMD0000000006 справа.
Математика
Математически каждая из моделей представлена системой дифференциальных уравнений. Первая модель кодирует шесть молекулярных видов (включая фосфорилированные и нефосфорилированные формы одних и тех же соединений) и описывает их динамику с помощью скоростных уравнений, в которых четко видны элементарные стадии реакции.
Скорости реакции зависят от концентраций молекулярных частиц, двух постоянных концентраций и девяти констант скорости. Во второй модели уравнения были радикально упрощены: суммируя и нормируя переменные, мы получаем четыре новые переменные, дифференциальные уравнения которых больше не имеют формы простых уравнений скорости.На следующем этапе упрощения путем аппроксимации, основанной на разделении шкалы времени, количество переменных дополнительно сокращается до двух, и у нас остается только четыре параметра. Можно ли автоматически распознать сходство между нашими тремя системами уравнений, изучив математические формулы? Между моделью с шестью переменными и моделью с четырьмя переменными основная проблема заключается в замене переменных: даже если вторая система уравнений напрямую выводится из первой, соответствие трудно увидеть, если определение новых переменных (в сроки старых) не известно.В частности, новые имена переменных не дают никакого представления об их отношении к старым переменным.
В отличие от модели с четырьмя переменными и моделью с двумя переменными, две переменные не учитываются, но две другие переменные остаются неизменными (те же имена и то же значение). Остальные два уравнения формально аналогичны уравнениям из предыдущего варианта модели, но изменились только некоторые детали (например, термин пропущен). Это формальное сходство можно было распознать, сравнив формулы в строковом или древовидном представлении.
Количественная динамика
Чтобы сравнить результаты моделирования двух моделей, необходимо ввести две переменные в BIOMD0000000005, [M] / [CT] и ([Y] + [pM] + [M]) / [CT], которые соответствуют u и v в BIOMD0000000006 соответственно. Эти два хода времени аналогичны, за исключением фазового сдвига около 15 с и другой начальной части (сравните рис. 4A и B). Этот сдвиг происходит из-за разных начальных условий. Если использовать равные начальные условия, то временные курсы станут идентичными.
Рисунок 4
Временные курсы для BIOMD0000000005 ( A ) и BIOMD0000000006 ( B ).
Оба временных курса (длительностью 100 с) были созданы с помощью COPASI [39]. Параметры модели и начальные условия остаются такими, как закодированы в SBML-файлах, полученных от BioModels.
Рисунок 4
Временные курсы для BIOMD0000000005 ( A ) и BIOMD0000000006 ( B ). Оба временных курса (длительностью 100 с) были созданы с помощью COPASI [39].Параметры модели и начальные условия остаются такими, как закодированы в SBML-файлах, полученных от BioModels.
Качественная динамика
Оба хода времени можно охарактеризовать как стабильные предельные циклы, т.е. как незатухающие колебания. TEDDY, Терминология описания динамической динамики [19], предоставляет термин TEDDY_0000114 для обозначения этой качественной динамики. См. [40] для более подробной качественной характеристики динамики обеих моделей. Сравнение качественной динамики обеих моделей покажет, что в этом отношении модели равны.
Кодировка
Как описано в аспекте Mathematics , вторая модель содержит меньше переменных и уравнений.
Это также отражено в кодировке. Обе модели закодированы в SBML Level 2, Version 4. Алгоритм BiVeS для обнаружения различий в вычислительных моделях может использоваться для идентификации изменений между двумя кодировками SBML. Вывод BiVeS показан в Таблице 2. Он предоставляет информацию о вставке, удалении, обновлениях и перемещениях для преобразования одной модели в другую.Более пристальный взгляд на таблицу показывает, что одну модель можно рассматривать как упрощение другой. Количество и типы выявленных изменений, например охарактеризованные терминами из COmputational MOdels DIffer (COMODI), онтологии, описывающей возможные изменения в моделях вычислительной биологии [41], можно использовать в качестве меры сходства.
Сравнение кодируемых видов
| Виды . | Изменения . | |||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CT (total_cdc2) | Удалено | |||||||||||||||
| EmptySet | Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true | Атрибут изменен | Атрибут sboTerm был вставлен: SBO: 0000291 | |||||||||||||
| YP (p-cyclin) | Удалено | |||||||||||||||
| Y (cyclin) → v | trueАтрибут borderCondition добавлен | |||||||||||||||
| Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true | ||||||||||||||||
| Атрибут sboTerm вставлен: SBO: 0000297 | ||||||||||||||||
| Атрибут | ||||||||||||||||
| Атрибут | имя был удален:||||||||||||||||
| YT (total_cyclin) | Удалено | |||||||||||||||
| CP (cdc2k-P) | Удалено | |||||||||||||||
| M (p-cyclin_cdc2) → z | Граница была добавлена | Граница была добавлена | ||||||||||||||
| Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: истина | ||||||||||||||||
| Атрибут sboTerm был вставлен: SBO: 0000297 | ||||||||||||||||
| Атрибут | ||||||||||||||||
| Атрибут 902 9009 имя был удален: p-229 cy id изменено: M → z | ||||||||||||||||
| pM (p-cyclin_cdc2-p) | удалено | |||||||||||||||
| C2 (cdc2k) → u | Атрибут | borderCondition | 4 было вставлено: 9 | Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true | | ||||||||||||
| Attr ibute sboTerm был вставлен: SBO: 0000297 | ||||||||||||||||
| Атрибут имя был удален: cdc2k | ||||||||||||||||
| Атрибут id изменен: C2 → u | Изменения . | |||||||||||||||
| CT (total_cdc2) | Удалено | |||||||||||||||
| EmptySet | Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true | Атрибут изменен | Атрибут sboTerm был вставлен: SBO: 0000291 | |||||||||||||
| YP (p-cyclin) | Удалено | |||||||||||||||
| Y (cyclin) → v | trueАтрибут borderCondition добавлен | |||||||||||||||
| Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true | ||||||||||||||||
| Атрибут sboTerm вставлен: SBO: 0000297 | ||||||||||||||||
| Атрибут | ||||||||||||||||
| Атрибут | имя был удален:||||||||||||||||
| YT (total_cyclin) | Удалено | |||||||||||||||
| CP (cdc2k-P) | Удалено | |||||||||||||||
| M (p-cyclin_cdc2) → z | Граница была добавлена | Граница была добавлена | ||||||||||||||
| Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: истина | ||||||||||||||||
| Атрибут sboTerm был вставлен: SBO: 0000297 | ||||||||||||||||
| Атрибут | ||||||||||||||||
| Атрибут 902 9009 имя был удален: p-229 cy id изменено: M → z | ||||||||||||||||
| pM (p-cyclin_cdc2-p) | удалено | |||||||||||||||
| C2 (cdc2k) → u | Атрибут | borderCondition | 4 было вставлено: 9 | Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true | | ||||||||||||
| Attr ibute sboTerm был вставлен: SBO: 0000297 | ||||||||||||||||
| Атрибут имя был удален: cdc2k | ||||||||||||||||
| Атрибут id изменен: C2 → Таблица |
Виды
. | Изменения . | |||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CT (total_cdc2) | Удалено | |||||||||||||||
| EmptySet | Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true | Атрибут изменен | Атрибут sboTerm был вставлен: SBO: 0000291 | |||||||||||||
| YP (p-cyclin) | Удалено | |||||||||||||||
| Y (cyclin) → v | trueАтрибут borderCondition добавлен | |||||||||||||||
| Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true | ||||||||||||||||
| Атрибут sboTerm вставлен: SBO: 0000297 | ||||||||||||||||
| Атрибут | ||||||||||||||||
| Атрибут | имя был удален:||||||||||||||||
| YT (total_cyclin) | Удалено | |||||||||||||||
| CP (cdc2k-P) | Удалено | |||||||||||||||
| M (p-cyclin_cdc2) → z | Граница была добавлена | Граница была добавлена | ||||||||||||||
| Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: истина | ||||||||||||||||
| Атрибут sboTerm был вставлен: SBO: 0000297 | ||||||||||||||||
| Атрибут | ||||||||||||||||
| Атрибут 902 9009 имя был удален: p-229 cy id изменено: M → z | ||||||||||||||||
| pM (p-cyclin_cdc2-p) | удалено | |||||||||||||||
| C2 (cdc2k) → u | Атрибут | borderCondition | 4 было вставлено: 9 | Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true | | ||||||||||||
| Attr ibute sboTerm был вставлен: SBO: 0000297 | ||||||||||||||||
| Атрибут имя был удален: cdc2k | ||||||||||||||||
| Атрибут id изменен: C2 → u | Изменения . | |||||||||||||||
| CT (total_cdc2) | Удалено | |||||||||||||||
| EmptySet | Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true | Атрибут изменен | Атрибут sboTerm был вставлен: SBO: 0000291 | |||||||||||||
| YP (p-cyclin) | Удалено | |||||||||||||||
| Y (cyclin) → v | trueАтрибут borderCondition добавлен | |||||||||||||||
| Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true | ||||||||||||||||
| Атрибут sboTerm вставлен: SBO: 0000297 | ||||||||||||||||
| Атрибут | ||||||||||||||||
| Атрибут | имя был удален:||||||||||||||||
| YT (total_cyclin) | Удалено | |||||||||||||||
| CP (cdc2k-P) | Удалено | |||||||||||||||
| M (p-cyclin_cdc2) → z | Граница была добавлена | Граница была добавлена | ||||||||||||||
| Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: истина | ||||||||||||||||
| Атрибут sboTerm был вставлен: SBO: 0000297 | ||||||||||||||||
| Атрибут | ||||||||||||||||
| Атрибут 902 9009 имя был удален: p-229 cy id изменено: M → z | ||||||||||||||||
| pM (p-cyclin_cdc2-p) | удалено | |||||||||||||||
| C2 (cdc2k) → u | Атрибут | borderCondition | 4 было вставлено: 9 | Атрибут hasOnlySubstanceUnits был вставлен: true | | ||||||||||||
| Attr ibute sboTerm был вставлен: SBO: 0000297 | ||||||||||||||||
| Атрибут имя был удален: cdc2k | ||||||||||||||||
| Атрибут id изменен: C2 → u |
Используя исходную модель BIOMD0000000005 в качестве запроса, мы можем просмотреть биомодели на предмет похожих моделей с помощью инструмента semanticSBML. Мы получаем ранжированный список моделей результатов, где ранги зависят от оценок сходства, вычисленных путем оценки процента общих биологических аннотаций. Если мы запустим этот запрос на вручную отобранных моделях базы данных BioModels, сама модель запроса появится вверху списка, тогда как модель BIOMD0000000006 появится только на 28-м ранге. аннотации.Поскольку BIOMD0000000006 — это упрощение с несколькими аннотациями на более абстрактном уровне, существует лишь умеренное сходство с точки зрения биологических аннотаций. Таким образом, биологическое сходство двух наших моделей можно обнаружить, но есть и другие модели, которые содержат такие же аннотации и получают аналогичные или даже более высокие оценки сходства (в частности, минимальные модели митотического осциллятора Голдбетера [42]).
Основная идея состоит в том, чтобы выровнять два графа относительно наименьших затрат на редактирование, то есть вставлять и удалять как можно меньше узлов и ребер, чтобы преобразовать один граф в другой:
С другой стороны, исследователи могут искать модели в таких базах данных, как биомодели, возможно, исходя из интересующей модели запроса. В обоих случаях одинаково важны методы сравнения моделей. Теперь мы опишем основные варианты использования сравнения моделей, а также существующие инструменты и методы, предназначенные для этих задач.
Сходство между терминами запроса и моделью затем может быть определено с помощью мер по поиску информации.Например, оценка сходства может быть рассчитана по частоте встречаемости термина или по показателям семантического сходства между терминами [45]. Вместо таких представлений «пакета терминов» модели также могут быть представлены в структурированной форме для включения сетевой информации, семантических аннотаций и других связанных метаданных. Поиск по ключевым словам является современным в открытых репозиториях моделей. Биомодели, например, включают аспекты «кодирование модели» и «биологическое значение» (см. Таблицу 1).Запрос по «кодировке модели» точно соответствует набору терминов, связанных с моделью. Запрос по «биологическому значению» позволяет выполнять более сложные семантические поиски. Поисковые системы могут быть объединены с алгоритмами ранжирования, чтобы гарантировать, что наиболее релевантные результаты поиска появляются в верхней части списка результатов. Репозиторий физиомных моделей, например, использует алгоритм ранжирования на основе Lucene, который включает кодирование модели, биологическое значение и другие метаданные [12].
В будущем модели также могут быть сгруппированы на основе биологических мотивов в их сетях [48]. Тематические наборы легче искать и сравнивать, например при построении комплексных моделей.
Другие недавние примеры успешной интеграции моделей включают предсказание фенотипов на основе генотипов с использованием модели целых клеток [50] и глобальную реконструкцию метаболизма человека [51].
Затем он сравнивает компоненты моделей на основе этой информации о соседях. В этом контексте соседние элементы определяются в абстрактном смысле.Например, реакции можно сравнивать по аннотациям их реагентов, а компартменты клеток можно сравнивать по соединениям, которые они содержат. Тесты со скрытыми аннотациями показали, что выравнивание и сравнение моделей можно значительно улучшить, используя такую распространяемую семантическую информацию.
BiVeS также учитывает характеристики формата кодирования модели и различает SBML и CellML. Отдельные различия автоматически аннотируются терминами COMODI.
Например, моделисты могут узнать, как эволюционировали знания о клеточном цикле. Меры сходства также важны для объединения существующих моделей путей в более крупные модели клеток. Карта метаболизма человека, разработанная в проекте ReconX, например, сильно опирается на ранее опубликованные модели [51].Когда две модели объединяются, части их сетей, возможно, придется обменять или заменить подходящими альтернативами, что потребует инструментов, которые могут сравнивать как модели, так и части моделей и находить наиболее похожие совпадения. Поскольку эти инструменты должны решать схожие проблемы и разделять схожие трудности, мы предлагаем изучить сходство моделей как общую задачу.
Сравнение сетевой структуры может облегчить сопоставление динамических моделей с экспериментально определенными сетями взаимодействия.Точно так же математические выражения можно напрямую сравнивать, чтобы глубже понять сходство поведения моделей. Более того, информация, которая прилагается к модели, может стать актуальной, например, цель расследования или намерения разработчиков модели. Однако сначала эту информацию необходимо формализовать — новая и интересная задача.
Затем он может фильтровать промежуточные результаты для определенных топологий сети. Затем можно применить второй фильтр для выбора моделей с колебательным поведением. При наличии достаточного количества дополнительной информации в репозитории моделей оставшиеся модели можно сравнивать на основе их динамического поведения (например, путем оценки связанных описаний моделирования в формате SED-ML и сравнения терминов TEDDY в нем).В конце концов, можно было бы определить общую меру сходства, объединяющую различные аспекты. Такая процедура требует подходящих функций для объединения отдельных сходств в единую формулу, и пользователи должны иметь возможность указывать веса, то есть относительную важность, для каждого из аспектов.
С различными биологическими масштабами и математическими формами, новые аспекты модели станут актуальными (например, способ, которым модули в модели целых клеток взаимодействуют друг с другом), и потребуются новые меры сходства. Некоторые другие аспекты (например, списки описанных молекулярных видов или возникновение динамических колебаний), известные из наших текущих сетевых моделей, по-прежнему сохраняются. Особую проблему будут представлять модели, которые имеют внутреннюю и иерархическую структуру, например модели тела, состоящие из моделей органов, которые состоят из моделей клеток, и так далее.В этих случаях сходство может быть сначала определено на уровне отдельных модулей, а затем распространено на уровень целых моделей. Мы ожидаем, что поддержка программного обеспечения для сравнения моделей на нескольких уровнях станет требованием для гибкого полуавтоматического построения моделей.
Должна быть обеспечена совместимость с использованием стандартных форматов и общих программных библиотек.Такие инструменты могут включать в себя большой набор существующих мер сходства и предоставлять функции для проецирования моделей на их соответствующие аспекты. Кроме того, научное сообщество разработало общие ресурсы для моделей и связанных метаданных, широко доступные через базы данных графов [45] или общедоступные ресурсы семантической сети [60]. Инструменты для обработки моделей и определения сходства должны иметь возможность доступа и взаимодействия с этими общими ресурсами.
Впоследствии семантические аннотации биологических процессов можно сравнивать между объектами модели и элементами данных.Впоследствии меры сходства для биологического значения могут помочь определить, соответствуют ли наблюдения пациента определенному состоянию, предсказанному моделью.
Однако объяснение шагов, ведущих к оценке сходства, повысит доверие пользователей и прояснит, какие из результатов поиска наиболее релевантны.
Такая структура улучшит автоматизированную обработку моделей и может найти множество приложений в биологии вычислительных систем.
Немецкий исследовательский фонд (грант № Ll 1676 / 2-1 для W.L.).
В:
9000
35
39
43
47
IEEE,
Самая ценная стратегия, которую мы можем использовать для учащихся AAC, — это Modeling . Моделирование также иногда называют Aided Language Stimulation , Aided Language Input или Natural Aided Language.
Мы также не должны ожидать, что кто-то, кому нужен AAC, поймет, как использовать свою систему AAC, не увидев, как другие используют эту систему для общения. Когда мы моделируем, пользователи AAC видят, что их система AAC используется для передачи реальных сообщений в реальных ситуациях.Пользователь AAC нуждается в большом количестве вводимых данных, прежде чем мы можем ожидать, что он будет надежно использовать AAC.
Команды, работающие вместе над моделированием, принесут больше возможностей и успехов пользователю AAC. Поддерживайте и поощряйте всех в команде чувствовать себя комфортно и уверенно в модельном бизнесе.
Мы должны моделировать доступную систему AAC.Мы можем моделировать высокотехнологичную систему, такую как Proloquo2Go, или ее легкую вариацию. Мы можем моделировать на плакате размером с класс. 
Мы должны дать пользователям AAC возможность выучить слова, чтобы делать больше, чем просьба. Мы должны моделировать комментарии и мысли, а не просто задавать много вопросов.
Они, вероятно, будут говорить и общаться с нами ключевыми словами, прежде чем они начнут составлять предложения, почти так же, как все люди развивают язык! Со временем и с помощью большего моделирования они могут развить способность к более точной грамматике, если у них есть система AAC, которая позволяет это грамматическое развитие.
Мы можем показать, как использовать поддержку грамматики, чтобы найти слово « пошло » или смоделировать небольшие слова, такие как « — » и « — » в системе AAC. Модель «Неужели ?; Вы на выходных ходили по магазинам !?». 
Если они не ответят, мы можем смоделировать следующие слова и продолжить работу. Некоторым пользователям AAC нужно много раз видеть и слышать слова, прежде чем мы сможем ожидать, что они будут использовать их для общения с нами.
Не прекращайте моделировать! Вместо этого начните моделировать более длинные предложения. Начните моделировать грамматику. Запустите язык моделирования для различных коммуникационных функций.
Одно исследование 1999 г. показало, что только в Соединенных Штатах норовирусы человека вызывают 23 миллиона случаев гастроэнтерита и 50 000 госпитализаций в год (49). Вспышки норовируса затрагивают людей всех возрастов и часто происходят в местах массового скопления людей, таких как круизные лайнеры, авианосцы, дома престарелых, больницы, школы и рестораны (23). Норовирусы классифицируются как биологические агенты класса B из-за их высокой инфекционности и стабильности, а также из-за внезапности вспышек и изнурительного характера болезни.Несмотря на значительное экономическое воздействие и значительную заболеваемость норовирусами человека, в настоящее время нет лекарств или вакцин для лечения или профилактики норовирусного заболевания человека. Кроме того, многие аспекты биологии норовирусов недостаточно изучены. Это в значительной степени связано с отсутствием системы культивирования клеток или модели мелких животных для норовирусов человека (16, 23).
Из этих потенциальных экспериментальных моделей норовирус мышей (MNV) — единственный норовирус, который реплицируется в культуре клеток и у мелких животных (36, 75). Более того, лабораторные мыши представляют собой универсальную и относительно недорогую модель для анализа вирусного патогенеза. Недавний анализ большого количества образцов сыворотки мышей из исследовательских колоний в США и Канаде выявил реактивные антитела против MNV-1 в 22,1% образцов сыворотки (30). Кроме того, в исследовательских колониях было обнаружено более 35 новых изолятов MNV (номер доступа в GenBank.От DQ223041 до DQ223043 и от DQ269192 до DQ269205; неопубликованные наблюдения). Следовательно, сегодня MNV является одним из наиболее распространенных патогенов у мышей. Независимо от его ценности в качестве потенциальной модели для норовирусной инфекции, влияние инфекции MNV на биомедицинские исследования, которые в значительной степени зависят от мышей как экспериментальных моделей, может иметь большое значение.
Хотя модель MNV, возможно, никогда не резюмирует все аспекты норовирусной инфекции человека, мы надеемся, что этот обзор послужит толчком для других, чтобы использовать систему MNV, чтобы получить представление о многих аспектах биологии и патогенеза норовируса, которые невозможно изучить без системы культивирования клеток. или генетически управляемый хозяин.Со временем значение таких исследований для понимания норовирусной инфекции человека станет очевидным.
o.) и интраназальной (i.n.) инокуляции (см. Ниже) и естественным образом заражает значительную часть лабораторных мышей по всей стране (30). Следовательно, первоначальное выделение MNV из ткани мозга не является отражением его внутренней биологии. Ни один из известных патогенов человека или мыши не может быть выделен из мозга инокулированных мышей RAG2 / STAT1 — / — стандартными диагностическими лабораторными методами.Примечательно, что неизвестный патоген имел особенности, характерные для большинства вирусов: патоген можно было отфильтровать через фильтр 0,22 мкм, и он был чувствителен к интерферону (IFN). Мыши, лишенные как альфа / бета-интерферона (IFN-α / β), так и рецепторов IFN-γ (мыши IFN-αβγR — / — ), но не мыши дикого типа, были очень восприимчивы к патогену. Для идентификации неизвестного патогена был использован анализ репрезентативных различий, и были получены последовательности, которые были похожи, но не идентичны последовательностям ранее секвенированных норовирусов.
Поскольку клонированные последовательности, полученные с помощью анализа репрезентативных различий, выровнены по геномам норовируса, комбинация быстрой амплификации концов кДНК и ПЦР была использована для клонирования и секвенирования всего полиаденилированного генома MNV-1 длиной 7382 п.н. (36). Консенсусная последовательность гомогената мозга MNV-1 от мышей IFN-αβγR — / — была недавно подтверждена и обновлена на основе анализа последовательности ампликонов ПЦР (номер доступа GenBank AY228235). Филогенетический анализ вирусного капсидного белка (рис.1), а вирусный геном ясно показывает, что MNV-1 является ранее неизвестным норовирусом (36).
Анализ объединения соседей выявил топологически идентичное дерево с очень похожими значениями начальной загрузки (данные не показаны).Последовательности капсидных белков были получены из норовируса 1 мыши (номер доступа в GenBank AY228235), норовируса человека (HuNoV) Alphatron (AF195847), HuNoV Bristol (X76716), норовируса свиньи (PoNoV) SW918 (AB074893), HuNoV11 Hawaii (U0NoVaii). M7 (AY130761), бычий норовирус (BoNoV) Ch226 (AF320625), BoNoV Jena (AJ011099), HuNoV Winchester (AJ277609), HuNoV Chiba (AB042808), HuNoV Norwalk (синдром M87661), вирус коричневого вируса EB20 (M87661) (европейский вирус EB20) вирус геморрагической болезни кролика (RHDV; M67473), калицивирус кошек (FCV; L40021), калицивирус приматов (PCV; AF0
В то время как MNV-1 был первоначально выделен путем серийного пассажа из мозга мышей с тяжелым иммунодефицитом после i.c. прививки (36), теперь ясно, что этот вирус является эффективным кишечным патогеном. MNV-1 является вирулентным у мышей с ослабленным иммунитетом после p.о. И в. инокуляция (36) и заражает мышей дикого типа после перорального введения. посев (см. ниже). Кроме того, постоянно инфицированные мыши RAG — / — (см. Ниже) выделяют инфекционный MNV-1, который может передаваться от мыши к мыши в клетке или от зараженной подстилки к неинфицированным мышам (неопубликованные наблюдения). У мышей дикого типа, содержащихся с постоянно инфицированными мышами RAG — / — или на зараженной подстилке от инфицированных мышей RAG — / — , вырабатываются MNV-1-реактивные антитела в течение 3-4 недель после воздействия.Наиболее важно то, что многие новые штаммы MNV были выделены из фекалий или диареи лабораторных мышей (номер доступа в GenBank DQ269192 — DQ269205; неопубликованные наблюдения).
Связь между желудочно-кишечными заболеваниями у мышей и инфицированием этими новыми изолятами MNV неизвестна. Эти исследования показывают, что MNV разделяет со своими аналогами человека способность распространяться фекально-оральным и, возможно, респираторным путями.
ORF3 MNV-1 кодирует предполагаемый основной белок массой 22,1 кДа.
В. Сосновцев, Г. Беллиот, К.О. Чанг, В.Г. Приходько. , LB Thackray, CE Wobus, SM Karst, HW Virgin и KY Green, неопубликованные данные). Дополнительные исследования с использованием MNV позволят дополнительно выяснить роль вирусных белков и белков-хозяев во время репликации аутентичного норовируса.
Для норовирусов сохранение нуклеотидов на 5′-конце генома и области прямо перед ORF2 предполагает, что капсид (ORF2) и основной белок (ORF3) также могут экспрессироваться из субгеномной РНК (рис. 2). Недавно три исследования подтвердили, что субгеномная РНК экспрессируется во время репликации норовируса. Нозерн-блоттинг РНК, выделенной из клеток, инфицированных MNV-1, показывает увеличение количества субгеномной РНК с течением времени (75).Те же субгеномные виды РНК также наблюдаются с макрофагами дикого типа, инфицированными MNV-1, и макрофагами STAT1 — / — (неопубликованные наблюдения). Кроме того, РНК субгеномной длины обнаруживается после трансфекции клеток клоном кДНК вируса Norwalk (NV) или U201, обоих норовирусов человека (2, 37). Присутствие субгеномных видов РНК во время репликации норовирусов мыши и человека предполагает, что норовирусы, как и некоторые другие РНК-вирусы, регулируют синтез структурных белков с помощью обильного субгеномного сообщения.
Резкая реорганизация внутриклеточных мембран наблюдалась при инфицировании калицивирусом кошек (FCV), везивирусом (47, 69). Однако не было известно, происходит ли аналогичная перестройка внутриклеточных мембран при норовирусной инфекции. Анализ MNV-1-инфицированных клеток с помощью электронной микроскопии показывает поразительные изменения в морфологии, включая обширную реорганизацию внутриклеточных мембран и потерю интактного аппарата Гольджи (75).Увеличивающееся количество вирусных частиц наблюдается возле перестроенных отдельных или противостоящих внутриклеточных мембран, которые в конечном итоге занимают большую часть цитоплазмы. Эти наблюдения согласуются с идеей о том, что норовирусы, как и другие вирусы с РНК с положительной цепью, реплицируются вместе с внутриклеточными мембранами. Однако необходимы дополнительные исследования с использованием MNV, чтобы окончательно продемонстрировать потребность в этих мембранах во время репликации норовируса.
Важно отметить, что недавняя разработка системы репликации для норовирусов человека (2, 37) позволит сравнивать аутентичные репликации норовирусов мыши и человека и должна позволить идентифицировать консервативные механизмы. Затем можно определить физиологическое значение механизмов репликации, специфичных для норовируса, in vivo с использованием системы MNV.
В то время как РНК MNV-1 не обнаруживается в печени, селезенке или проксимальном отделе кишечника взрослых 129 мышей через 3 дня после инокуляции, вирусная РНК обнаруживается в кале через 7 дней и в мезентериальном лимфатическом узле, селезенке и тощей кишке через 5 недель. в подгруппе молодых (4-недельных) мышей CD1 после инокуляции 1 × 10 7 БОЕ MNV-1, очищенного от бляшек (30, 36).Еще более поразительно то, что РНК MNV обнаруживается в мезентериальном лимфатическом узле, селезенке, тощей кишке и кале молодых мышей CD1 в течение не менее 8 недель после инокуляции 1 × 10 6 БОЕ трех новых изолятов мышиного норовируса, MNV2, MNV3, и MNV4 (CC Hsu, LK Riley, HM Wills и RS Livingston, представлены для публикации). Интересна возможность того, что MNV и другие норовирусы могут непрерывно реплицироваться в подмножестве хозяев явно дикого типа, потенциально обеспечивая резервуар для эпидемий норовируса.Хотя непрерывная репликация норовирусов человека не документирована, длительная репликация обычно наблюдается для FCV (56, 72).
Возможность того, что MNV постоянно поражает лимфоидную систему, является интригующей, учитывая способность этого вируса продуктивно инфицировать макрофаги и дендритные клетки (см. Ниже).
Однако в этих исследованиях было изучено только несколько изолятов мышиного норовируса, и основное внимание уделялось ограниченному количеству линий мышей. Учитывая разнообразие ответов хозяина, наблюдаемых для разных линий мышей, и продолжающуюся характеристику новых изолятов MNV, мы только начали понимать патогенный потенциал MNV у лабораторных мышей. Интересно, что только шесть аминокислот различаются между кишечным калицивирусом свиней дикого типа-Cowden (PEC-Cowden), саповирусом и адаптированным к культуре ткани PEC-Cowden (24).Однако PEC-Cowden дикого типа вызывает диарею у свиней-гнотобиотиков, в то время как адаптированный к культуре ткани PEC-Cowden — нет (25). В свете этих данных явно необходимо более тщательное исследование с использованием различных штаммов мышей и вирусов, путей заражения и доз вирусов для определения наличия или отсутствия заболевания, вызванного MNV, у хозяев дикого типа.
MNV-1 вызывает системное и летальное заболевание у мышей STAT1 — / — , в отличие от мышей дикого типа, всеми проанализированными путями (перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрибрюшинно и в подушечку лап) (36; неопубликованные наблюдения). Восприимчивые мыши STAT1 — / — имеют высокие уровни РНК MNV-1 во всех исследованных органах (легкие, печень, селезенка, проксимальный отдел кишечника и головной мозг), а также в крови и кале через 1, 3 и 7 дней после перорального приема. прививка. Хотя точная причина смерти мышей STAT1 — / — , инфицированных MNV-1, неизвестна, у этих мышей наблюдаются гистопатологические признаки пневмонии и потери структуры селезенки через 3 дня после p.о. инокуляция и тяжелое воспаление печени к 7-м суткам (36). Следует отметить, что гистопатологические признаки энцефалита наблюдались только в головном мозге мышей RAG / STAT — / — после прямого i.c. инокуляция MNV-1 (36). Важность STAT-1 в борьбе с инфекцией MNV-1 in vivo отражается в культуре ткани, где MNV-1 реплицируется на более высоких уровнях в макрофагах и дендритных клетках STAT1 — / — , чем их аналоги дикого типа (75).
Эти исследования демонстрируют, что STAT1-зависимые ответы ограничивают репликацию норовируса в клетке.Эта присущая клеткам противовирусная функция STAT-1, вероятно, играет важную роль в восприимчивости мышей STAT1 — / — к инфекции и болезни MNV.
Необходимы дальнейшие исследования для определения индивидуальных ролей IFN-αβ и IFN-γ во время инфекции MNV-1 in vivo. Это особенно верно в свете того факта, что первоначальные исследования на животных анализировали только летальность (36), и, следовательно, более тонкий вклад IFN-αβ и IFN-γ в контроль инфекции MNV остается неопределенным.
репликация и болезнь.
Одним из ярких примеров является то, как предрасположенность к норовирусной инфекции человека определяется аллельной изменчивостью антигенов гистологической группы крови человека (HBGA) и секреторным статусом (31, 32, 34, 41, 42, 61). В свете роли врожденного иммунитета при инфицировании норовирусом мышей было бы интересно изучить, влияют ли на пенетрантность, тяжесть и устойчивость инфекции человека, вызванного норовирусом, аллельные вариации врожденного иммунитета.
о. посев (36). В неопубликованных исследованиях мы обнаружили, что высокие уровни вирусной РНК коррелируют с присутствием инфекционного MNV-1 во многих тканях мышей RAG — / — . Непрерывная репликация MNV-1 у мышей RAG — / — , в отличие от быстрого клиренса MNV-1 у мышей дикого типа, демонстрирует, что компоненты адаптивного иммунного ответа, в частности B- и / или T-клетки, являются требуется для сдерживания и устранения инфекции MNV-1. Эти исследования также показывают, что MNV-1 способен непрерывно реплицироваться в тканях в течение длительных периодов времени, не вызывая явного заболевания или летального исхода — свойство, которое может способствовать стойкой норовирусной инфекции у хозяев дикого типа.
Исследования MNV предполагают, что адаптивный иммунитет, опосредованный В- и / или Т-клетками, может быть ответственным за избавление от норовирусной инфекции человека. Кроме того, исследования с использованием MNV предполагают, что люди с нарушенными адаптивными иммунными ответами могут испытывать длительную диссеминированную норовирусную инфекцию.Хотя человеческая норовирусная инфекция вне желудочно-кишечного тракта не задокументирована, описано несколько случаев пролонгированного выделения норовируса (от 4 месяцев до> 2 лет) у пациентов с трансплантатами с нарушенной адаптивной иммунной системой (21, 38, 39, 51, 53).
Мыши дикого типа, инфицированные MNV-1, вырабатывают антитела, которые нейтрализуют MNV-1 (75; неопубликованные наблюдения). Поликлональная сыворотка от мышей дикого типа, инокулированных MNV-1, и моноклональные антитела, полученные из селезенки мыши, инокулированной MNV-1, ингибируют репликацию MNV-1 и образование бляшек (75). Кроме того, MNV-1-реактивная поликлональная сыворотка способна задерживать вызванную MNV-1 летальность у мышей RAG2 / STAT1 — / — после внутрибрюшинного переноса (неопубликованные наблюдения).В то время как нейтрализующий ответ антител на инфекцию норовируса человека не может быть непосредственно измерен в отсутствие системы культуры ткани, блокирование связывания норовируса человека с их соответствующими HBGA было разработано как суррогатный анализ для обнаружения потенциальных нейтрализующих антител (27, 59). Эти данные предполагают важную роль антител в профилактике норовирусных заболеваний, но для определения иммунных механизмов явно необходимы более подробные исследования.
Эта область исследований обещает стать той, для которой система MNV особенно хорошо подходит, учитывая множество иммунологических реагентов и мышей с определенными мутациями в компонентах иммунной системы, которые доступны в настоящее время.
Эти данные свидетельствуют о том, что MNV-1 инфицирует макрофаги и дендритные клетки in vivo. Для подтверждения сайта репликации MNV in vivo необходимы дополнительные исследования с использованием маркеров, специфичных для клеточного клона, и более полное обследование тканей-хозяев как у мышей дикого типа, так и у мышей с ослабленным иммунитетом.
Монослои макрофагов или дендритных клеток STAT1 — / — проявляют цитопатические эффекты через 2 дня после инокуляции (2dpi) с MNV-1.
Эти результаты явно требуют более подробных исследований для изучения роли макрофагов и дендритных клеток в инфекции MNV in vivo.
Инфекция трансэпителиальных дендритных клеток в просвете кишечника может быть потенциальным путем заражения норовирусами. Следовательно, тропизм норовирусов человека in vivo следует пересмотреть в свете данных MNV-1.
Хотя роль STAT-1 в инфицировании норовирусом человека не исследована, подавление опосредованной IFN-αβ- и IFN-γ активации STAT-1 коррелирует с восприимчивостью культивируемых клеток к инфекции PEC (12).
Гистологические и ферментативные изменения во время болезни, вызванные агентом Norwalk у человека. Анна. Междунар. Мед.79 : 18-25. 
Вирусология 308 : 216-224. 
Proc. Natl. Акад. Sci. USA101 : 8733-8738. 
Молекулярная характеристика кишечного калицивируса свиней, генетически родственного калицивирусам человека, подобным саппоро.J. Virol.73 : 9625-9631. 
J. Virol. 76, : , 12335-12343.